可樂定透皮貼治療抽動障礙患兒的療效觀察

張建昭，馬才惠，李爾珍，楊圣海，姬辛娜

(首都兒科研究所附屬兒童醫院，北京 100020)

抽動障礙(tic disorders，TD)主要發病于兒童期，以抽動為主要臨床表現的神經精神疾病。臨床可表現為運動性抽動和發聲性抽動[1]。運動性抽動表現為頭面部、頸部、肩部、軀干或四肢肌肉，不自主、突發、快速收縮運動；發聲性抽動指口鼻、咽喉及呼吸肌的收縮，通過鼻、口腔和咽喉的氣流而發聲。由于該病對患兒心理及學習產生了重要影響，故對于該病尤其是嚴重患兒的治療十分重要。目前對該病還是以藥物治療為主的綜合治療，而可樂定透皮貼作為外用藥物使用方便，值得完善其療效的研究和推廣。然而，既往文獻主要報道了可樂定透皮貼對于抽動障礙的療效，很少有文獻報道其對發聲抽動和運動抽動之間療效的差異。故本研究對可樂定透皮貼劑進行研究，觀察該外用藥物的療效，并比較在發聲抽動和運動抽動臨床療效的差異及副作用。

1對象與方法

1.1研究對象

收集2015年10月至2016年11月于首都兒科研究所附屬兒童醫院神經科門診就診的抽動障礙患兒40例，其中男31例，女9例，男女之比3.44:1；年齡5.6～16.9(10.13±2.82)歲。入組標準：均符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-Ⅴ)中抽動障礙的診斷標準[2]，由2名神經內科主任醫師和2名副主任醫師完成診斷；診斷存在分歧時，共同按照診斷標準協商明確診斷。排除標準：①體重小于20kg；②存在其他精神類疾病或智力運動發育遲緩者；③服用其他精神類藥物者；④近2周存在感染性疾病史者；⑤年齡大于18周歲；⑥血壓低于正常同齡兒、同性別均值+2個標準差的患兒。采用耶魯綜合抽動嚴重程度量表(the Yale global tic severity scale，YGTSS)評估患兒發聲抽動、運動抽動及功能受損程度的嚴重程度，YGTSS評分<30分為輕度組，≥30分為中重度組。YGTSS評分由1名長期從事該標準評分的神經專業醫師執行。

本研究取得被研究者監護人及本人同意，并獲得首都兒科研究所附屬兒童醫院倫理委員會的審核批準。

1.2方法

1.2.1給藥方法

體重為>20～40kg的患兒每周外用1mg的可樂定透皮貼貼劑；>40～60kg的患兒每周外用1.5mg的貼劑；體重>60kg的患兒每周外用2mg的貼劑。將貼片貼于一側背部肩胛下，7天后對側換用新貼片。

1.2.2觀察指標

根據YGTSS量表評分的變化及減分率來判斷臨床變化及效果。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。療效判斷標準如下：YGTSS減分率≥80%為臨床痊愈；YGTSS減分率為<80%～50%為顯著進步；YGTSS減分率<50%～≥30%為進步；YGTSS減分率<30%為無效。

治療前、治療后4周、8周及12周分別檢查患兒的生命體征、血常規、尿常規和生化等指標。

1.3統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料采用χ±S描述，計數資料采用百分率描述，并采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1分型情況

入組所有抽動障礙患兒包括：短暫性抽動障礙9例(22.5%)、慢性抽動障礙5例(12.5%)、Tourette綜合征26例(65.0%)。合并多動癥患兒9例(22.5%)。中重度組27例(67.5%)，輕度組13例(32.5%)。

2.2療效情況

可樂定透皮貼治療12周后，有效患兒32例(80.0%)。患兒總減分率為44.8%，提示進步；其中發聲抽動的減分率較高，為64.7%，提示為顯著進步；運動抽動的減分率較低，為39.7%；功能受損程度減分率為44.0%，提示進步。發聲抽動與運動抽動減分率比較差異具有統計學意義(χ2=5.01，P<0.05)，見表1。

表1 可樂定透皮貼治療抽動障礙患兒前、后的YGTSS評分及減分率(χ±S)

2.3輕度組與中重度組有效率的比較情況

病情為中重度組有效率為70.3%，輕度組有效率為84.6%；兩組間比較差異無統計學意義(χ2=3.38，P>0.05)。

2.4藥物相關不良反應

本次過敏7例(17.5%)，主要表現為貼處皮膚充血、癢感，換其他部位貼敷后，4例患兒自行好轉，3例患兒應用外用藥物后好轉。本次血小板升高16例(40.0%)，血小板值分布在312×109/L～385×109/L，后隨診檢測恢復正常。未見低血壓及嗜睡患兒。

3討論

3.1關于入組患兒的分型

眾所周知，抽動障礙患兒中以短暫性抽動障礙多見，慢性抽動障礙及Tourette綜合征相對少見，但本研究病例數Tourette綜合征占多數，且以重度抽動為主，原因是為了更好地體現可樂定透皮貼的療效，尤其是在中重度患兒中的療效。

3.2可樂定透皮貼的療效

抽動障礙作為兒童常見的神經精神類疾病，確切發病機制尚不明確，目前認為是遺傳因素、腦神經遞質和環境因素共同導致的結果。該病常合并多動注意缺陷障礙、強迫癥、情感障礙、睡眠障礙等多種共患病，嚴重時可對患兒的學習、生活及社會交往造成不良影響，故藥物治療是必不可少的措施。但由于較多兒童對于口服藥物存在抵觸行為，因此，能增加患兒依從性的藥物就顯得尤為重要。

可樂定用于治療抽動癥狀已有多年，效果得到公認，但既往多是口服，近些年隨著外用貼劑的發展，其效果也得到肯定。一些關于可樂定透皮貼治療抽動癥的研究證實了該貼劑的良好作用[3-5]。柯鐘靈等[4]的一項Meta分析有較強的說服力，該分析納入了6篇文獻，其中5篇為臨床隨機對照研究，共納入1 043例抽動障礙患兒，其分析證實了該貼劑的有效性及安全性，且使用方便。既往研究主要關注該貼劑治療抽動癥的總體作用，其具體是對發聲抽動還是運動抽動效果好的研究較少。本研究對抽動障礙患兒進行12周的治療結果顯示，可樂定透皮貼對發聲抽動的效果更為顯著。

可樂定是一種選擇性的腎上腺α2受體激動劑，可作用于藍斑核，可抑制去甲腎上腺系統的活動，減少去甲腎上腺素的釋放，使得抽動癥狀減輕[6-7]。本研究的結果提示可樂定對于發聲抽動的效果更為明顯，具體機制尚不清楚。考慮可能的機制是因α2受體主要在腦干和胃腸道，分布在去甲腎上腺素能神經的突觸前膜上，受體激動時可使去甲腎上腺素釋放減少，對其產生負反饋調節作用。發聲的神經支配主要是迷走神經的相關分支。可樂定可抑制去甲腎上腺素的釋放，從而抑制迷走神經的作用，減少發聲。而α2受體在肢體中分布較少，故對運動抽動影響較小。但具體機制尚不明確，尚需進行更多相關研究證實。

3.3可樂定透皮貼在輕度和中重度抽動障礙患兒中的療效

本研究發現，病情中重度組和輕度組在有效率方面的差異無統計學意義，提示該貼劑可用于任何病情的抽動障礙患兒。

3.4可樂定透皮貼的安全性

可樂定透皮貼作為一種外用藥物，1周應用1次，可連續1周經皮膚以恒定的速度釋放有效藥物成分，使用較為方便，且經皮膚用藥副作用較小，最常見的副作用為局部皮膚過敏、嗜睡、血壓下降。本研究中除了個別患兒存在過敏外，其他副作用均不明顯，且皮膚過敏在更換其他身體部位貼敷后好轉，故臨床應用安全。

綜上所述，可樂定透皮貼可作為治療抽動障礙患兒的一種選擇，未來應該進一步加大樣本量，完善其相關作用的研究和副作用觀察。

[1]中華醫學會兒科學分會神經學組.兒童抽動障礙的診斷與治療建議[J].中華兒科雜志,2013,51(1):72-75.

[2]American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5[M].5th ed.Washington:American Psychiatric Association,2013.

[3]Jiao F, Zhang X, Zhang X,etal.Clinical observation on treatment of Tourette syndrome in Chinese children by clonidine adhesive patch[J].Eur J Paediatr Neurol,2016,20(1):80-84.

[4]柯鐘靈,陳燕惠,念欲霞,等.可樂定透皮貼治療兒童抽動障礙療效與安全性的系統評價和Meta分析[J].中國循證兒科雜志,2016,11(6):426-430.

[5]郭敬民,施曉茜,楊式薇,等.可樂定透皮貼片治療兒童中重度抽動障礙的臨床研究[J].中國當代兒科雜志,2017,19(7):786-789.

[6]Egolf A, Coffey B J.Current pharmacotherapeutic approaches for the treatment of Tourette syndrome[J].Drugs Today,2014,50(2):159-179.

[7]Ganos C, Martino D.Tics and tourette syndrome.[J].Neurol Clin,2015,33(1):115-136.