絕經后MHT期間出血內膜監測及診刮界值研究

盛 秋，王亞妮，曹媛媛,徐欣雨，王 麗，李 芬

(1.西北工業大學醫院，陜西 西安 710072；2.西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安 710061)

女性絕經后出現的一系列相關癥狀嚴重影響著其生活質量，替勃龍是目前解決絕經后相關問題的最常用藥物之一[1]，其對靶器官的影響一直深受關注，尤其是治療期間子宮不規則出血的發生常引起治療對象不同程度的恐慌，甚至中斷治療。此外，關于絕經后激素治療(menopause hormone therapy，MHT)期間發生出血時內膜診刮界值的判定，目前尚未達成一致。本研究采用經陰式超聲對絕經后婦女替勃龍治療期間發生出血的子宮內膜進行觀察，并結合病理結果探討出血內膜的診刮界值，從而為臨床提供可靠的理論依據。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2009年6月至2014年3月期間于西安交通大學第一附屬醫院婦女保健門診就診的311例絕經后采用替勃龍治療的婦女為研究對象(治療組)，定期隨訪2年，對出血子宮內膜進行超聲監測，收集出血內膜組織，結合內膜病理結果，進一步探討發生出血時內膜診刮界值。替勃龍治療方案：1.25mg/d，每日固定時間服用。所有研究對象均簽署經醫院倫理委員會批準的知情同意書。

納入標準：絕經≥1年，血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)>40IU/L、雌二醇(estradiol，E2)<20pg/mL；子宮及雙側卵巢未切除；未放置宮內節育器或已取出，有絕經相關癥狀，愿意進行激素補充治療，未服用相關保健品。排除標準：激素治療禁忌癥者；采用其他性激素類藥物治療者；有出凝血障礙及其他血液性疾病史者；子宮內膜病變。

同期以年齡和絕經時間為配比條件，選取323例未進行激素補充治療的絕經婦女作為對照組。

1.2超聲檢查方法

采用Voluson E6(GE，美國)彩色多普勒超聲診斷儀，陰式探頭頻率為7.5MHz。按統一標準經陰道檢查，于子宮縱切面測量內膜前后層(雙側)厚度3次，取其平均值。

1.3統計學方法

使用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差描述，組間比較采用t檢驗；計數資料采用頻數分布法描述，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC curve)及曲線下面積(area under ROC curve，AUC)分析子宮內膜診刮界值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組的一般情況

治療組與對照組研究對象的年齡、絕經年齡、絕經時間、初潮年齡、孕次、產次及體質指數(BMI)比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1兩組一般情況的比較結果(χ±S)

Table 1 Comparison of general characteristics between two groups(χ±S)

2.2兩組子宮不規則出血發生情況

治療組311例中發生子宮不規則出血59例，出血發生率為18.97%；對照組323例，發生出血42例，出血發生率為13.00%。治療組出血的發生率高于對照組，兩組相比差異有統計學意義(χ2=4.157，P<0.05)。

2.3兩組出血內膜厚度及診刮前內膜厚度

治療組有59例出血，內膜厚度平均為6.63±2.58mm，對照組有42例出血，內膜厚度平均為6.65±3.34mm，兩者比較差異無統計學意義(t=1.543，P>0.05)，見圖1、圖2；其中治療組有49例行診刮，診刮時內膜厚度平均為6.64±1.58mm，對照組有37例行診刮，診刮時內膜厚度平均為6.82±2.12mm，兩者比較差異無統計學意義(t=0.443，P>0.05)。

圖2 對照組出血內膜聲像圖

Fig.2 Ultrasonography of bleeding endometrium in control group

2.4出血內膜與未出血內膜回聲比較情況

出血內膜回聲與未出血內膜回聲相比，回聲明顯不均勻，內可見散在細小無回聲，宮腔線消失或顯影不清，內膜與肌層邊界尚清晰，見圖3、圖4。

圖3 出血內膜聲像圖

Fig.3 Ultrasonography of bleeding endometrium

圖4 未出血內膜聲像圖

2.5兩組出血內膜的病理診斷情況

兩組出血內膜的病理診斷結果包括：萎縮性內膜、分泌期改變內膜、增殖期改變內膜、子宮內膜炎、內膜息肉及內膜不典型增生。兩組內膜病理改變發生率比較差異無統計學意義(χ2=4.711，P>0.05)，見表2。

表2兩組內膜病理學診斷比較結果[n(%)]

Table 2 Comparison of pathologic diagnostic results of endometrium between two groups[n(%)]

病理改變治療組對照組萎縮性內膜23(46．94)20(54．05)分泌期改變7(14．29)3(8．11)增殖期改變14(28．57)4(10．81)子宮內膜炎2(4．08)3(8．11)內膜息肉3(6．12)6(16．22)內膜不典型增生01(2．70)合計49(100．00)37(100．00)

2.6不同內膜界值與病理診斷結果的關系

采用ROC曲線對治療組出血內膜厚度與病理診斷結果進行分析，ROC曲線結果顯示，以子宮內膜厚度7.35mm為診刮界值時，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為100.00%和79.07%；當以7.45mm為界值時，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為85.71%和86.05%；當以7.55mm為界值時，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為85.71%和93.02%；當以7.65mm為界值時，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為71.43%和97.67%，見圖5。AUC為0.96，P<0.05。

圖5治療組子宮內膜厚度和病理結果的ROC曲線

Fig.5 ROC curve of endometrial thickness and pathologic results

3討論

3.1絕經后替勃龍治療期間子宮不規則出血的發生情況

女性絕經后子宮內膜隨著雌激素水平的下降逐漸萎縮，而采用絕經后激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)將對子宮內膜再次產生作用而使其發生變化，因此臨床上絕經后MHT期間子宮內膜的監測仍不可或缺，尤其對于發生出血者，超聲監測仍是目前臨床首選檢查手段。

賴愛鸞等2004年研究發現，絕經后采用替勃龍治療5年期間，在滿1年、滿3年不滿5年及滿5年的患者中，子宮出血的發生率分別為28.6%、18.2%和11.1%。楊泉林等(2013年)研究發現出血的發生與藥物劑量存在一定相關性，替勃龍劑量為2.5mg/d較1.25mg/d出血的發生率高。本研究顯示，治療組出血發生率為18.97%，高于對照組的發生率(13.00%)(P<0.05)，絕經后替勃龍治療增加了子宮不規則出血的發生率，這可能與外源性激素的添加有關。目前關于MHT期間子宮異常出血的發生機制仍不十分清楚[2]。

3.2絕經后替勃龍治療對出血內膜厚度及病理改變的影響

關于替勃龍對子宮內膜厚度的影響報道不完全一致。有研究顯示，對絕經后婦女給予小劑量替勃龍(1.25mg/d)12～24個月治療后，其內膜厚度較未服用者無明顯改變[3]；另有研究表明，在服用替勃龍第一年內內膜厚度增加了1mm，但在后續的兩年內再無增加[4]。本研究顯示，替勃龍治療組出血內膜厚度及診刮時內膜厚度與對照組相比差異均無統計學意義(均P>0.05)，可見替勃龍短期治療較未治療者并未增加出血時內膜的厚度。

有研究發現，絕經后采用替勃龍治療后內膜增殖期改變較未服用者比例顯著上升，而萎縮性內膜比例下降，未發現內膜增生過長或非典型增生[4]。新近研究認為替勃龍治療可能會輕度增加內膜癌的發病風險，即使是使用5年內[5]。本研究顯示，治療組出血內膜回聲雖較未出血者不均勻，但未發現有惡性病變的發生，出血內膜病理改變與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，病理改變以增殖期和萎縮性改變為主。絕經后子宮內膜增殖期改變可能與下列因素有關：過高的FSH刺激萎縮的卵巢皮質中間質細胞分泌雌激素，外周脂肪組織中腎上腺皮質分泌的雄激素轉化為雌激素，絕經2年內，卵巢仍可以分泌少量雌激素，綜上原因，絕經后部分女性內膜可出現增生性改變，從而導致了子宮不規則出血的發生，而萎縮性內膜腺體的腺管較細，易于堵塞形成囊腫，囊壁破裂，小靜脈淤滯破裂而致出，加之萎縮可形成淺表潰瘍等，均可導致絕經后出血。

3.3絕經后替勃龍治療期間出血內膜診刮界值的分析

依據Meta分析結果，目前絕經后診刮內膜界值為3～5mm[6]，美國指南(ACOG Committee Opinion，2009年)推薦界值為5mm，其敏感度和陰性預測值分別為90%和99%。我國也多采用此標準。有研究認為，界值為4mm，其靈敏度可達到95%，特異度為47%；以3mm為界值時靈敏度和特異度為98%和35%；以6mm為界值，敏感度和特異度為88.6%和90.6%，陽性預測值為92%[4]。可見，內膜界值過小雖可有效提高靈敏度，但特異度大大降低。此外，內膜太薄往往取材不足而造成診斷上困難；若界值過大又勢必降低靈敏度，造成漏診而延誤患者治療時機。目前關于MHT期間出血內膜的診刮界值是否與未采用者一致尚未見報道。如何確立MHT出血的內膜診刮界值尚未定論。Levine等(1995年)研究發現因受外源性激素的作用影響，對于采用MHT的婦女內膜厚度<8mm時可不需進行診刮。另有研究認為，對于采用MHT者其診刮內膜閾值與未使用者無明顯差異[7]。本研究顯示，當內膜診刮界值為7.55mm時，其內膜病理檢出的靈敏度和特異度分別為85.71%和93.02%；以7.45mm為界值時，雖然其靈敏度與7.55mm為界值時相同，但其特異度有所下降；而以7.65mm為界值時，其特異度大大提高，但靈敏度下降。雖然本研究治療組中出血內膜無惡性病變，但綜合上述研究結果，從臨床實際出發可考慮對短療程替勃龍治療婦女發生不規則出血時，其診刮內膜的界值可適當放寬，當然這一結果還需有更大樣本量的驗證才能更為精確。

綜上所述，絕經后短期替勃龍治療較未治療者而言，對發生出血內膜的厚度及病理改變并未產生明顯影響，對需要診刮的內膜其界值可考慮適當放寬，以減少患者的痛苦和負擔。

[1]Polisseni A F, Andrade A T, Ribeiro L C,etal.Effects of a continuous-combined regimen of low-dose hormone therapy (oestradiol and norethindrone acetate) and tibolone on the quality of life in symptomatic postmenopausal women: a double-blind, randomised study[J].Maturitas,2013,74(2):172-178.

[2]盛秋,李芬.絕經后激素治療引發子宮異常出血的研究進展[J].中國婦幼健康研究,2012,23(6):831-833.

[3]徐紅,馬麟娟,周堅紅,等.小劑量替勃龍補充治療絕經早期婦女對靶器官的影響分析[J].中國醫刊,2015,50(8):97-100.

[4]Plaza-Parrochia F, Romero C, Valladares L,etal.Endometrium and steroids, a pathologic overview[J].Steroids,2017,126:85-91.

[5]Sj?gren L L, M?rch L S, L?kkegaard E.Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer:a systematic review[J].Maturitas,2016,91:25-35.

[6]Breijer M C, Peeters J A, Opmeer B C,etal.Capacity of endometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women:a systematic review and meta-analysis[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2012,40(6):621-629.

[7]Dreisler E, Poulsen L G, Antonsen S L,etal.EMAS clinical guide:assessment of the endometrium in peri and postmenopausal women[J].Maturitas,2013,75(2):181-190.