川崎病初始劑量丙種球蛋白治療敏感或無反應的相關因素分析

胡 蓉，潘云波，甘世偉

(重慶醫科大學附屬永川醫院兒科，重慶 402160)

川崎病(Kawasaki disease，KD)全稱皮膚黏膜淋巴結綜合征(muco-cuta-meous lymph node syndrome，MCLS)，是一種以全身血管炎變為主要病理的急性發熱性出疹性小兒疾病[1-3]。嚴重者會引起心血管病變，近年來，川崎病已經成為取代風濕熱引起小兒后天性心臟病的主要原因之一，因而得到臨床工作者的廣泛關注[4-5]。本文旨在通過對臨床上川崎病患兒應用初始劑量丙種球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG)及其有無反應進行分析，探討其影響的相關因素，為在臨床上選擇川崎病患兒的治療方案提供一定的科學依據。

1對象與方法

1.1研究對象

隨機選取2016年1月至2017年1月在重慶醫科大學附屬永川醫院就診的KD患兒120例，所有患兒均經重慶醫科大學附屬永川醫院確診為KD，并且符合2013年《兒科學》第8版或《實用兒科學》第8版相關KD診斷標準。不完全型KD診斷標準：至少具有2項KD相關主要臨床表現(發熱5 天或以上除外)，相關炎癥反應指標升高明顯，并且排除其他疾病所致可初步診斷為不完全型KD。排除標準：①疑似KD的患兒，但不能確診者；②未接受IVIG治療的患兒，不能明確診斷為IVIG無反應性KD；③家屬不同意本研究項目。120例KD患兒中，其中男74例，女46例；年齡5個月～8歲，平均年齡4.2±2.1歲；住院時間7～23d。本研究均經患兒家屬知情同意并通過本院倫理學審查。

1.2方法

1.2.1分組標準

所有患兒入院確診后立即予IVIG治療，首先給予初始劑量，其中給藥方式分為單次給藥(每天1次，每次2g/kg)和多次給藥(每天2次，每次1g/kg)。根據患兒IVIG治療后體溫的變化情況，將患兒分為無反應組和敏感組：①無反應組，采用我國2007年全國KD專題討論會建議通過的定義為IVIG無反應性KD的診斷標準：即排除其它繼發感染的原因，患兒在給予IVIG治療后36h體溫仍然超過38℃或治療后2～7d內再次出現發熱、1項及以上的KD主要臨床癥狀。排除其它繼發感染的原因，患兒在給予IVIG治療后36h體溫仍然超過38℃或治療后2～7d內再次出現發熱、1項及以上的KD主要臨床癥狀。②敏感組：患兒治療后病情無反復，用藥后36h內體溫恢復至正常，C反應蛋白(CRP)、白細胞計數等炎性指標1周后逐漸恢復至正常水平。

1.2.2觀察指標

觀察患兒給予初始劑量IVIG治療后的體溫情況，并對相關實驗室檢查指標進行檢查，包括：①生化檢查，包括血鈉(Na+)、總膽紅素(TB)、血清清蛋白(ALB)、乳酸脫氫酶(LDH)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)；②血常規，包括血小板(PLT)、血紅蛋白(Hb)、中性粒細胞(N)比例、白細胞(WBC)計數；③紅細胞沉降率(ESR)和CRP。通過心臟超聲檢查，觀察患兒冠狀動脈有無病變。上述指標均在患兒入院后24h內在空腹狀態下采集靜脈血完成。

1.3統計學方法

選用SPSS 19.0統計軟件，采用非參數檢驗(非正態分布)及t檢驗的方法比較計量資料；計數資料的比較采用χ2檢驗。同時將無反應組和敏感組間存在明顯差異的實驗室檢查指標行Logistic回歸分析確定獨立相關危險因素，以初始劑量IVIG療效分組作為金標準分類作受試者工作特征(ROC)曲線，用ROC曲線下面積(AUC)反映診斷試驗的準確性大小，AUC值在0.5～1.0為有診斷價值。取各指標ROC曲線中最靠近左上角的一點，其靈敏度和特異度之和最大，作為預測初始劑量IVIG療效的臨界值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料及臨床表現比較

在120例中，敏感組95例(79.17%)，無反應組25例(20.83%)，兩組主要臨床表現、體質量、年齡和性別的差異均無統計學意義(P>0.05)。無反應組主要臨床表現為頸部淋巴結大、多形性紅斑、四肢變化、眼結膜充血、口唇變化和發熱(出現頻率由低到高)。無反應組出現超高熱(15例，占60.0%)比例較敏感組(32例，占34.68%)明顯增高，差異有統計學意義(χ2=27.131，P<0.05)；無反應組發生冠狀動脈病變(11例，占44.0%)的概率明顯高于敏感組(22例，占23.16%)，差異有統計學意義(χ2=24.262，P<0.05)。

2.2兩種不同丙種球蛋白給藥方法比較

在120例患兒中，43例采用IVIG 多次給藥治療，其中IVIG無反應共13例(30.23%)，冠狀動脈病變13例(30.23%)；77例單次給藥治療，其中IVIG無反應10例(12.99%)，發生冠狀動脈病變18例(23.38%)。初始劑量IVIG單次給藥患兒IVIG無反應的發生率明顯高于多次給藥者，差異具有統計學意義(χ2=5.502，P=0.018)，但冠狀動脈病變的發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.674，P=0.414)。

2.3兩組實驗室檢查結果比較

與敏感組比較，無反應組的CRP、PLT、N比例、WBC計數均明顯升高，而ALB則較敏感組明顯降低，差異均具有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1兩組實驗室檢查結果比較(χ±S)

Table 1 Comparison of laboratory examination results between two groups(χ±S)

項目敏感組(n=95)無反應組(n=25)tPNa+(mmol/L)133．05±2．91131．85±3．881．7050．091ALT(IU/L)61．52±7．4264．91±10．812．3750．069TB(IU/L)31．18±4．8832．36±2．131．1770．242ALB(g/L)34．08±3．1831．60±2．023．701<0．01LDH(IU/L)330．47±51．42343．18±40．521．1450．255CRP(mg/L)74．36±12．9092．04±11．166．259<0．01ESR(mm/1h)71．91±5．5273．75±6．461．4300．155PLT(×109/L)352．37±42．17373．13±36．922．2440．027Hb(g/L)107．36±7．92109．91±7．221．4580．148N比例0．73±0．080．77±0．062．3300．021WBC(×109/L)19．63±1．9820．52±1．542．0850．039

2.4無反應型川崎病相關因素的Logistic回歸分析

采用多因素Logistic回歸分析兩組間有顯著差異的ALB、CRP、PLT水平和N比例與無反應組之間的相互關系，結果表明ALB水平降低、CRP水平及N比例升高是初始劑量IVIG治療無反應的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2無反應型KD相關因素的Logistic回歸分析

Table 2 Logistic regression analysis of related factors for unresponsive KD

相關因素βS．E．OR95%CIPALB-0．2470．1200．7810．617～0．9880．040CRP0．1050．0271．1111．053～1．171<0．01PLT0．0120．0081．0120．996～1．0280．134N比例0．1610．0671．1751．03～1．340．016

2.5無反應型川崎病獨立相關因素的臨界值

將獨立相關因素ALB、CRP及N比例作為診斷界點，以初始劑量IVIG療效分組作為金標準分類作ROC曲線。為了方便計算，將ALB轉化為倒數形式，結果顯示ALB、CRP和N比例的AUC值分別為0.737、0.855、0.726。如以ALB=33.11g/L為診斷臨界值，靈敏度和(1-特異度)分別為0.761、0.388，P<0.01；以CRP=78.50mg/L為診斷臨界值，靈敏度和(1-特異度)分別為0.856、0.332，P<0.01；以N=0.72為診斷臨界值，靈敏度和(1-特異度)分別為0.904、0.443，P<0.01。表明KD患兒出現ALB≤33.11g/L或CRP≥78.5mg/L、N比例≥0.72中任意一種情況時，初始劑量IVIG治療無反應的可能性將明顯升高，見圖1。

圖1 N比例的受試者ROC曲線

Fig.1 ROC curves for the percentage of neutrophils

2.6無反應型川崎病的治療

經初始劑量IVIG治療無反應后，對無反應組的25例患兒于初始劑量治療后36～72h再次予IVIG靜脈滴注治療，具體劑量為每天2g/kg，體溫仍有波動6例，體溫控制19例，體溫波動患兒予適量糖皮質激素治療后體溫恢復至正常。

3討論

3.1川崎病病因及治療方法

目前對于KD的病因研究尚不透徹，而有研究表明機體異常的免疫機制和感染性因素在KD的發病機制中可能起著重要的作用[6-7]。KD重要的發病機制之一便是血管炎性損傷，這個損傷常常是由異常免疫反應所介導的[8-9]。抑制炎性反應的發生及減輕免疫系統的異常激活是如今IVIG的主要治療手段[10]。大量的研究證明大劑量靜脈用IVIG治療川崎病患兒有一定的療效，但也有學者發現初始劑量IVIG治療川崎病患兒無反應[11]。臨床上常分析一些相關因素來預測靜脈用IVIG的敏感性，這些因素可以使初始劑量IVIG的反應性發生不同的變化，因此研究影響不同川崎病患兒初始劑量IVIG治療敏感或者無反應的相關因素尤為重要[12]。

3.2影響川崎病患兒應用初始劑量丙種球蛋白治療無反應的相關因素

本文旨在分析影響川崎病患兒初始劑量IVIG治療敏感或無反應性的相關因素，為臨床上KD患兒的治療提供一定的科學依據。研究結果顯示，在相關主要臨床特征方面，敏感組與無反應組患兒的主要臨床表現差異均無統計學意義(P>0.05)，無反應組出現頻率最高的口唇變化，最低的為頸部淋巴結大，表明KD患兒前期血管炎性損傷的程度與IVIG治療療效并不相關。如今，臨床上治療KD的常用方案是使用大劑量IVIG聯合阿司匹林治療，此方案已被證實能有效減少冠狀動脈病變及急性癥狀的發生[13]。本研究發現初始劑量IVIG 2g-1·kg-1·d-1單次給藥患兒IVIG無反應的發生率明顯高于每次1g-1·kg-1·d-12次給藥者，這與相關類似研究結果相一致，表明IVIG無反應的發生與不同的IVIG給藥方法有關。嚴重的冠狀動脈病變和持續發熱是無反應型KD的主要特點，而冠狀動脈病變可導致眾多嚴重后果，因此早期管理對于無反應型KD非常重要。本研究中無反應組合并冠狀動脈病變的發生率顯著高于IVIG敏感組(P<0.05)，提示IVIG無反應型KD患兒由于易合并冠狀動脈病變，需要聯合其他治療方法或者額外劑量的IVIG進行治療。單因素分析提示兩組CRP、PLT、N比例、WBC計數、ALB之間有明顯差異(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果表明ALB水平降低、CRP水平及N比例升高是初始劑量IVIG治療無反應的獨立危險因素(P<0.05)。漿細胞可生成抗體，而白細胞則具有吞噬異物的能力，兩者在對疾病的免疫、抵抗病原體入侵及治愈機體損傷中起著重要的作用。淋巴細胞比率降低，N比例升高，提示疾病早期效應B淋巴細胞和T淋巴細胞的組織浸潤。CRP是一種炎性指標，其水平反映的是KD患兒機體的炎癥程度，其水平與KD患兒體內的炎性程度呈正相關。謝志才等于2013年研究表明高桿狀核細胞計數或高N比例、低Hb水平、低ALB水平提示初始劑量IVIG治療無效。ALB是一個急性炎癥指標，而低ALB水平對于KD患兒血管炎癥程度具有一定的預測價值。本研究將獨立相關因素ALB、CRP及N比例作為診斷界點，以初始劑量IVIG療效分組作為金標準分類作ROC曲線，結果表明KD患兒出現ALB≤33.11g/L或CRP≥78.5mg/L、N比例≥0.72中任意一種情況時，初始劑量IVIG治療無反應的可能性將明顯升高。

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