聯(lián)合檢測(cè)PAPP-A、AFP和uE3對(duì)孕早中期子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

李玉琴，郭 紅

(青海省人民醫(yī)院產(chǎn)科，青海 西寧 810000)

子癇前期(pre-eclampsia，PE)作為妊娠期的特殊性疾病，其患病率為2%～8%，且因PE導(dǎo)致孕產(chǎn)婦病死在全部孕產(chǎn)婦死亡病因中位于第3位，可見(jiàn)PE是危險(xiǎn)孕產(chǎn)婦生命安全的重要疾病[1]。并且，PE臨床癥狀主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫及高血壓等多器官功能異常，容易引起胎兒窘迫、早產(chǎn)與胎兒生長(zhǎng)受限等情況[2]。但因目前尚未明確其有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦發(fā)生PE的臨床征象后才進(jìn)行就診治療，最終造成孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒預(yù)后情況較差，提高其死亡的發(fā)生率[3]。本次研究就青海省人民醫(yī)院160例孕婦進(jìn)行回顧性分析，探討聯(lián)合檢測(cè)妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)和游離雌三醇(unconjugated estradiol，uE3)水平對(duì)孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年3月至2017年1月在青海省人民醫(yī)院就診的80例PE孕婦(研究組)，其中輕度PE者53例為輕度組，重度PE者27例為重度組，并選擇同期80例健康體檢的孕婦為對(duì)照組，均為單胎孕婦。其中，對(duì)照組年齡為23～31歲，平均為(28.67±1.57)歲；孕周為10～18周，平均(14.76±1.96)周。研究組年齡為22～30歲，平均為(27.47±1.15)歲；孕周為11～20周，平均為(15.26±2.65)周。兩組孕婦年齡及孕周等一般資料對(duì)比均無(wú)明顯差異(均P>0.05)，具有可比性。本次研究?jī)?nèi)容已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，且160例孕婦均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2檢測(cè)方法

采集兩組孕婦空腹靜脈血5mL，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)對(duì)兩組孕婦血清PAPP-A、AFP及uE3水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3觀察指標(biāo)

記錄兩組孕婦臨床資料，孕期定期對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)前檢查，并記錄兩組孕婦孕10～20周血清PAPP-A、AFP及uE3的水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將160例孕婦的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)錄入SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，其中計(jì)量資料如血清PAPP-A、AFP及uE3水平等用(χ±S)表示并采用t檢驗(yàn)，而計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，則用χ2檢驗(yàn)。用特異度、敏感度與風(fēng)險(xiǎn)度檢驗(yàn)血清PAPP-A、AFP及uE3水平在孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值，并通過(guò)受試者工作曲線(xiàn)(ROC曲線(xiàn))與約登指數(shù)對(duì)PAPP-A、AFP及uE3水平對(duì)孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行評(píng)估，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組孕早中期PAPP-A、AFP及uE3水平情況

對(duì)比孕10～20周時(shí)，研究組PAPP-A水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且重度組PAPP-A水平明顯低于輕度組(P<0.05)；孕10～20周時(shí)，研究組AFP與uE3水平均較對(duì)照組低(均P<0.05)，而重度組AFP和uE3水平稍高于輕度組，但均無(wú)明顯差異(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1各組孕早中期PAPP-A、AFP及uE3水平情況對(duì)比

Table 1 Comparison of the levels of PAPP-A, AFP and uE3in first and second trimester among groups(χ±S)

組別例數(shù)(n)PAPP?A(mU/L)AFP(g/L)uE3(g/L)對(duì)照組803725．97±784．2546．97±15．251．19±0．28 研究組80 2795．35±635．97? 37．96±12．64?0．95±0．25?t8．2444．0695．719P<0．001<0．001<0．001輕度組533258．35±542．87 35．97±10．460．98±0．31重度組271853．97±642．86#40．56±9．581．02±0．43t10．2741．9080．477P<0．0010．0600．635

注：與對(duì)照組對(duì)比，*P<0.05；與輕度組對(duì)比，#P<0.05。

2.2單獨(dú)檢測(cè)血清PAPP-A、AFP及uE3在孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值

以?xún)山M孕婦血清PAPP-A、AFP及uE3水平為檢驗(yàn)變量，將孕早中期PE發(fā)病為狀態(tài)變量，以此算出約登指數(shù)，進(jìn)而獲得血清PAPP-A、AFP及uE3預(yù)測(cè)PE價(jià)值最大時(shí)的水平為預(yù)測(cè)界值，則血清PAPP-A、AFP及uE3水平<預(yù)測(cè)界值時(shí)將出現(xiàn)PE，否則不會(huì)出現(xiàn)PE，由此計(jì)算PAPP-A、AFP及uE3預(yù)測(cè)PE的敏感度、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度及特異度。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，血清PAPP-A對(duì)孕早中期PE的預(yù)測(cè)界值為1 832mU/L，AFP為42g/L，而uE3為1.06g/L，PAPP-A、AFP及uE3預(yù)測(cè)孕早中期PE的特異度分別是97.79%、98.47%及98.77%，見(jiàn)表2。

表2單獨(dú)檢測(cè)血清PAPP-A、AFP及uE3在孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值

Table 2 Predictive value of serum PAPP-A, AFP and uE3in PE in first and second trimester

血清指標(biāo)預(yù)測(cè)界值敏感度(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度特異度(%)約登指數(shù)PAPP?A1832mU/L42．342．8197．790．44AFP42g/L71．031．6598．470．33uE31．06g/L76．351．8698．770．38

2.3聯(lián)合檢測(cè)血清PAPP-A、AFP及uE3在孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值

將血清PAPP-A、AFP及uE3的聯(lián)合檢測(cè)因子為本研究的檢驗(yàn)變量，將有無(wú)發(fā)生PE作為狀態(tài)變量進(jìn)行ROC曲線(xiàn)的繪制，見(jiàn)圖1，同時(shí)計(jì)算約登指數(shù)，計(jì)算預(yù)測(cè)價(jià)值最大的總阻力分值即為聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)界值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A、AFP及uE3的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子為0.03時(shí)，約登指數(shù)最大為0.42，故此時(shí)孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。所以將0.03為本研究血清PAPP-A、AFP及uE3聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的預(yù)測(cè)界值，結(jié)果顯示，此時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)孕早中期PE的敏感度為70.56%，特異度為98.95%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為2.35。血清PAPP-A、AFP及uE3單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)，其對(duì)孕早中期PE均存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，而三者進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)的ROC曲線(xiàn)下面積最大，為0.79，所以聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值較單獨(dú)檢測(cè)價(jià)值高，見(jiàn)表3。

圖1血清PAPP-A、AFP及uE3的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)孕早中期PE的ROC曲線(xiàn)

Fig.1 ROC curve of serum PAPP-A, AFP and uE3as combined predictive factors for prediction PE in first and second trimester

表3單獨(dú)、聯(lián)合檢測(cè)PAPP-A、AFP及uE3的ROC曲線(xiàn)下面積

Table 3 Area under the ROC curve of single or combined detection of PAPP-A, AFP and uE3

血清指標(biāo)曲線(xiàn)下面積95%CIPPAPP?A0．680．51～0．850．01AFP0．700．54～0．800．02uE30．690．52～0．760．02聯(lián)合預(yù)測(cè)因子0．790．65～0．89<0．01

3討論

3.1 PE的發(fā)病機(jī)制

PE作為妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其病情會(huì)伴隨著孕周的延長(zhǎng)而有所加重，但在孕婦胎盤(pán)娩出后，PE的病情能夠短時(shí)間內(nèi)明顯改善，這亦反映出PE是胎盤(pán)源性疾病之一[4]。此外，腹腔妊娠的孕婦亦會(huì)存在PE的臨床癥狀。同時(shí)，部分伴有妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的患者亦存在PE的臨床表現(xiàn)，這亦反映出PE發(fā)病與胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞密切相關(guān)，也表明胎盤(pán)因素是PE的重要病因，而并非以胎兒或子宮為來(lái)源[5]。故此，在近幾年來(lái)學(xué)者們對(duì)PE發(fā)病機(jī)制的研究中，逐漸認(rèn)為PE是胎盤(pán)源性疾病之一。由于孕早期時(shí)，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞缺乏對(duì)其螺旋動(dòng)脈的侵襲，造成子宮螺旋動(dòng)脈在重塑期間出現(xiàn)異常，引起胎盤(pán)缺血缺氧，部分細(xì)胞毒性因子分泌發(fā)生障礙，而其進(jìn)入母體后導(dǎo)致嚴(yán)重的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。PE的主要臨床表現(xiàn)有全身小動(dòng)脈發(fā)生痙攣，引起子宮-胎盤(pán)血流灌注不足，導(dǎo)致胎盤(pán)發(fā)生缺血缺氧，部分激素、細(xì)胞因子的分泌量出現(xiàn)較大變化，引起蛋白尿及高血壓等癥狀的發(fā)生[6]。PE所引起的蛋白尿、水腫與高血壓的臨床表現(xiàn)均由于母體血管內(nèi)皮功能異常而引起[7]。所以，目前臨床中對(duì)PE的研究報(bào)道著眼于滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床與血管內(nèi)皮功能異常的角度。目前，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，胎盤(pán)缺血缺氧、胎盤(pán)的淺著床與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是PE發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)，但遺傳因素與母體免疫失調(diào)會(huì)提高其易感性[8]。亦有研究指出，在PE孕婦中，因胎盤(pán)異常與炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，可進(jìn)而引起不同血清標(biāo)志物的水平出現(xiàn)顯著變化，其中部分血清標(biāo)志物水平的改變較臨床癥狀的發(fā)生時(shí)間早[9]，這亦反映出通過(guò)對(duì)不同血清指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)以預(yù)測(cè)PE發(fā)病情況，對(duì)早期篩查與及時(shí)診斷和治療以改善孕婦妊娠結(jié)局等均具有重要的價(jià)值。

3.2 PAPP-A、AFP及uE3與PE發(fā)病的關(guān)系分析

3.2.1 PAPP-A與 PE發(fā)病的關(guān)系分析

PAPP-A作為金屬蛋白酶超家族成員之一，亦是一種重要的血清標(biāo)志物，已被廣泛認(rèn)為其與PE發(fā)病有關(guān)。免疫組化檢測(cè)表明PAPP-A處在絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞層，是胎盤(pán)合體蛻膜與滋養(yǎng)細(xì)胞層形成的大分子糖蛋白之一，且PAPP-A無(wú)法通過(guò)胎盤(pán)，在整個(gè)孕期過(guò)程中均能被檢測(cè)出，并且PAPP-A能夠誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子的釋放，其在滋養(yǎng)細(xì)胞的生成與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育中扮演著重要的角色[10]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)PAPP-A的生物學(xué)功能的研究尚未形成確切看法，但普遍觀點(diǎn)認(rèn)為其與集體免疫抑制存在密切聯(lián)系。本次研究發(fā)現(xiàn)，孕10～20周時(shí)，研究組PAPP-A水平明顯低于對(duì)照組，且重度組PAPP-A水平明顯低于輕度組，與既往研究報(bào)道基本一致[11-12]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A在ROC曲線(xiàn)下的面積為0.68，效能靠近中等水平，對(duì)孕早中期PE的預(yù)測(cè)界值為1 832 mU/L，其預(yù)測(cè)孕早中期PE的敏感度為42.34%，特異度為97.79%。結(jié)果提示，PAPP-A水平在孕早中期PE發(fā)病存在一定聯(lián)系，早期妊娠血清PAPP-A水平明顯下降，這在PE發(fā)病中有著重要的篩查價(jià)值，并且能夠提示PE病情的嚴(yán)重程度。PAPP-A在PE發(fā)病期間的發(fā)生機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①與嗜伊紅細(xì)胞基礎(chǔ)蛋白形成物復(fù)合蛋白的特異性交叉反應(yīng)；②PAPP-A本身的纖溶抑制作用；③PAPP-A對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)的影響。已有研究指出，血清PAPP-A在PE孕婦妊娠晚期時(shí)的水平明顯較健康孕婦高，提示在早期PE發(fā)病時(shí)，胎盤(pán)功能已逐漸減弱，此時(shí)尚未啟動(dòng)相關(guān)代償機(jī)制，造成PAPP-A在胎盤(pán)中的生成量降低[12]。但在妊娠晚期時(shí)，PE病程啟動(dòng)后，使得血清中的諸多黏附分子、細(xì)胞因子與胎盤(pán)分泌的蛋白表達(dá)水平明顯升高[13]。分析其原因，可能與滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常的代償機(jī)制存在密切聯(lián)系。但目前有關(guān)血清PAPP-A水平在同一孕婦PE病程啟動(dòng)前至發(fā)病期間動(dòng)態(tài)變化的研究報(bào)道較少，故此今后仍需進(jìn)一步探討。

3.2.2 AFP與 PE發(fā)病的關(guān)系分析

AFP作為胎兒時(shí)期較為常見(jiàn)的血清蛋白之一，其以胚胎的肝細(xì)胞為主要來(lái)源，對(duì)肝臟進(jìn)行保護(hù)且不受母體影響，其在胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著顯著的作用。一般而言，僅有部分AFP在妊娠期間利用胎盤(pán)進(jìn)入母體，并且其在孕婦血清中的水平不僅與胎兒體內(nèi)AFP的分泌量存在密切聯(lián)系，而且與胎膜的通透性變化和胎盤(pán)的血流量存在一定的關(guān)系[14]。PE的孕婦全身小動(dòng)脈痙攣，會(huì)降低其胎盤(pán)血流量，會(huì)進(jìn)一步引起胎兒分泌AFP，進(jìn)而降低其利用胎盤(pán)傳輸?shù)侥阁w的AFP水平。本次研究發(fā)現(xiàn)，孕10～20周時(shí)，研究組AFP水平較對(duì)照組低，分析其原因，可能因重度PE孕婦子宮發(fā)生螺旋動(dòng)脈栓塞后，蛻膜出現(xiàn)出血壞死的情況，引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷，最終對(duì)胎盤(pán)的屏障功能產(chǎn)生一定影響，進(jìn)而提高其利用胎盤(pán)轉(zhuǎn)輸?shù)侥阁w的AFP水平。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，重度組AFP和uE3水平稍高于輕度組，但均無(wú)明顯差異。分析其原因，可能因晚發(fā)型重度PE孕婦在其孕中期時(shí)，對(duì)其胎膜與胎盤(pán)的通透性影響較小，進(jìn)而導(dǎo)致其進(jìn)入母體血循環(huán)的AFP量相對(duì)較少而引起。其次，亦有可能因本研究的例數(shù)較少，且可能在檢測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)誤差等影響，使得研究結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)明顯差異。此外，結(jié)果顯示，血清AFP對(duì)孕早中期PE的預(yù)測(cè)界值為42g/L，AFP預(yù)測(cè)孕早中期PE的特異度98.47%，提示血清AFP水平在孕早中期PE發(fā)病存在一定聯(lián)系，早期妊娠血清AFP水平明顯下降，這在PE發(fā)病中有著重要的篩查價(jià)值。

3.2.3 uE3與 PE發(fā)病的關(guān)系分析

正常妊娠的情況下，雌激素表達(dá)水平會(huì)伴隨著孕周的延長(zhǎng)而有所增加。早期妊娠的雌激素以黃體形成的雌酮與雌二醇為主要來(lái)源，且在孕10周后則由胎盤(pán)形成較多的雌激素。約有90%的雌三醇在妊娠期胎盤(pán)合成是以胚胎腎上腺為來(lái)源，而僅有10%是以母體為來(lái)源，同時(shí)無(wú)需利用孕婦的腎臟進(jìn)行排泄，所有對(duì)血清uE3水平的檢測(cè)有助于評(píng)估胎盤(pán)功能的情況。在胎盤(pán)功能發(fā)生損傷時(shí)，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致胎盤(pán)缺血缺氧且引起毒性因子的釋放，并促使諸多滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血清uE3水平明顯減少。因血壓升高，PE孕婦全身小血管出現(xiàn)痙攣，引起血管管腔發(fā)生狹窄，血液灌流較少，使得不同重要臟器組織缺氧與功能紊亂。子宮-胎盤(pán)血流灌注不足，引起絨毛出現(xiàn)退行性變，嚴(yán)重時(shí)引起出血而壞死，導(dǎo)致胎盤(pán)功能的異常，所以由胎盤(pán)分泌的不同標(biāo)志物的水平明顯降低，血清中的uE3水平明顯減少。本次研究發(fā)現(xiàn)，孕10～20周時(shí)，研究組uE3水平較對(duì)照組低。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，重度組AFP、uE3水平稍高于輕度組，但均無(wú)明顯差異。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，血清uE3對(duì)孕早中期PE的預(yù)測(cè)界值為1.06g/L，uE3預(yù)測(cè)孕早中期PE的特異度為98.77%。結(jié)果提示，血清uE3水平在PE患病具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，然而無(wú)法反映PE進(jìn)展的嚴(yán)重程度。

3.3單獨(dú)、聯(lián)合檢測(cè)血清PAPP-A、AFP及uE3在孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A、AFP及uE3的ROC曲線(xiàn)下面積分別是0.68、0.70與0.69，而三者進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)的ROC曲線(xiàn)下面積最大，為0.79，此時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)孕早中期PE的敏感度為70.56%，特異度為98.95%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為2.35。可溶性絡(luò)氨酸激酶1(sFlt-1)和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PLGF)是目前普遍認(rèn)可的預(yù)測(cè)PE的重要指標(biāo)。Meta分析認(rèn)為sFlt-1/PIGF診斷早期PE的折點(diǎn)分別為≤33和≥85時(shí)，敏感度為95.3%和88.6%[15]，稍低于本研究數(shù)據(jù)，而且本研究中血清PAPP-A、AFP及uE3三者聯(lián)合預(yù)測(cè)孕早中期PE的特異度也高于sFlt-1/ PLGF(特異度分別為97.6%和94.2%)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A、AFP及uE3的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子為0.03時(shí)，約登指數(shù)最大為0.42，故此時(shí)孕早中期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。將0.03為本研究血清PAPP-A、AFP及uE3聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的預(yù)測(cè)界值，結(jié)果顯示，血清PAPP-A、AFP及uE3單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)，其對(duì)孕早中期PE均存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，而三者進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)的ROC曲線(xiàn)下面積最大(0.79)，所以聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值較單獨(dú)檢測(cè)價(jià)值高。但作為回顧性研究，筆者在立項(xiàng)階段未作正式的樣本量評(píng)估，而且單中心研究的偏倚及誤差難以控制，因此三項(xiàng)指標(biāo)的確切診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，PAPP-A、AFP及uE3單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)，其對(duì)孕早中期PE均存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，而三者進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高于單獨(dú)檢測(cè)。

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