新生兒高膽紅素血癥與乳酸水平相關性分析

陳淑芳，王六燕，俞靜云，王愛珍，王有成

(浙江省金華市人民醫院，浙江 金華 321000)

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的病癥，多發生在新生兒早期，為多種病因引起的最常見疾病，臨床上很多時候不能真正查明具體病因。由于它的發病機制和病因的復雜性，更需要進一步探討。在臨床工作中發現新生兒高膽紅素血癥患兒的動脈血乳酸水平普遍偏高，而且國內外未見曾有系統報道。本文旨在通過回顧性分析新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平以探討它們之間是否存在相關性。

1對象與方法

1.1研究對象

所有列入分析病例均為2015年1月至2016年5月浙江省金華市人民醫院收治的年齡均為生后3～7天的足月新生兒，所有患兒均無圍生期窒息史，無宮內發育異常，無胎盤異常，無宮內感染，無胎膜早破，血氣分析為正常，否認先天性遺傳代謝性疾病，同時排除母親妊娠期高血壓、糖尿病等疾病因素。符合納入標準的足月新生兒共273例，分為研究組和對照組。研究組為高膽紅素血癥組，包括輕度、中度、重度三組，共216例，其中男性116例，女性100例；輕度(總膽紅素12.9～15mg/dL)37例，中度(總膽紅素15～20mg/dL)122例，重度(總膽紅素≥20mg/dL)57例；將高膽紅素血癥患兒予以藍光照射等治療后觀察總膽紅素水平，如停止治療后48小時總膽紅素水平≤12mg/dL時復查血乳酸值作為治療后乳酸值。對照組為同期收治的新生兒感染性肺炎病例57例，其中男性35例，女性22例；納入標準為動脈血氣提示無低氧血癥和高碳酸血癥且無高膽紅素血癥的感染性肺炎，這樣可以排除嚴重缺氧、窒息等所致高乳酸血癥因素。高膽紅素血癥診斷及分型標準參照《2014 新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[1]，新生兒感染性肺炎符合《實用新生兒學》的診斷標準[2]。由趙祥文主編的人民衛生出版社出版的第4版的《兒科急診醫學》將全血乳酸水平大于2mmol/L稱為高乳酸血癥 (足月新生兒血乳酸正常值出生時≤2.16mmol/L，生后72小時≤1.5mmol/L[2]，本組以>2mmol/L為高乳酸血癥)。高膽紅素血癥組日齡4.72±1.8天，對照組日齡5.19±1.8天，兩組日齡方面無統計學差異。所有患兒入院時均常規行病情知情談話同意書簽訂(本同意書是由本院統一規定的72小時病情告知談話記錄單)。

1.2方法

采用回顧性分析方法，我院對所有住院新生兒均常規行血氣及生化檢查，收集納入標準的患兒入院時均采取動脈血0.5mL，以德國羅氏診斷有限公司生產的型號為COBAS B 123<3>POC systcm全自動血氣、電解質和生化分析儀檢測乳酸(mmol/L)和膽紅素水平(mg/dL)(乳酸和膽紅素檢測項目自動捆綁在血氣檢測中)并進行分析，排除低氧血癥、高碳酸血癥及pH值、電解質異常病例。所有納入高膽紅素血癥的病例經肝功能檢測證實均為高未結合型膽紅素血癥。

1.3統計學方法

采用SPSS 12.0軟件進行統計分析。所有資料均為計量資料。分析所得結果對照組和高膽紅素血癥組間、不同日齡及輕、中、重度分型的高膽紅素血癥組間乳酸數值以及高膽紅素血癥治療前后乳酸值比較均采用χ±S表示。兩組間比較采用t檢驗，組內兩指標之間采用直線回歸方法分析數據。均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1高膽紅素血癥組與對照組血清乳酸水平指標比較

分析結果顯示高膽紅素血癥組血乳酸水平明顯高于對照組，輕、中、重度高膽紅素血癥組及高膽紅素血癥組乳酸值均明顯高于對照組，P<0.05，差異有統計學意義。而不同分型的輕度、中度、重度高膽紅素血癥組間乳酸水平無顯著異常，t輕-中度=1.36，t中-重度=1.00，t輕-重度=0.24，均P>0.05，各組與對照組比較均有顯著性差異，均P<0.01，見表1。

表1高膽紅素血癥組與對照組血清乳酸水平指標比較(mmol/L,χ±S)

Table 1 Comparison of blood lactic acid level between hyperbilirubinemia group and control group (mmol/L,χ±S)

組別例數(n)乳酸值tP高膽紅素血癥輕度組373．68±1．613．62<0．001高膽紅素血癥中度組1224．08±1．566．27<0．001高膽紅素血癥重度組574．02±1．625．22<0．001高膽紅素血癥組2164．33±3．923．28<0．01對照組572．6±1．27

2.2新生兒高膽紅素血癥治療前后患兒血乳酸水平指標比較

分析結果發現經治療后，當總膽紅素水平控制在理想水平(≤12mg/dL)以下時，血乳酸水平明顯下降，P<0.01，具有統計學意義，治療后與肺炎組比較兩組間乳酸水平無顯著差異性，P>0.05，無統計學意義，見表2。

表2新生兒高膽紅素血癥治療前后患兒血乳酸水平指標比較(mmol/L,χ±S)

Table 2 Comparison of blood lactic acid level before and after treatment in newborns with hyperbilirubinemia(mmol/L,χ±S)

組別例數(n)乳酸值tP高膽紅素血癥治療前組2164．33±3．923．28<0．01高膽紅素血癥治療后組2163．18±5．170．84>0．05對照組572．6±1．27

注:研究組治療前后乳酸水平比較有顯著性差異，P<0.01，治療后乳酸水平與肺炎組無顯著性差異，P>0.05。

2.3不同日齡新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平指標比較

分析結果顯示新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平與日齡無顯著差異性，均P>0.05，差異無統計學意義，見表3。

表3不同日齡新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平指標比較(mmol/L，χ±S)

Table 3 Comparison of blood lactic acid level among newborns with hyperbilirubinemia at different age(mmol/L，χ±S)

組別第3天第4天第5天第6天第7天例數(n)8746352226乳酸值4．31±1．53a3．77±1．76b3．68±1．69c3．69±1．67d3．96±1．63et1．011．840．230．020．57P>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05

注:a與第7天比較，b與第3天比較，c與第4天比較，d與第5天比較，e與第6天比較，組間比較無顯著性差異，P>0.05組間兩兩比較無顯著性差異，P>0.05。

2.4新生兒高膽紅素血癥血乳酸與膽紅素水平指標比較

分析結果發現高膽紅素血癥治療前患兒自身血乳酸水平與膽紅素水平亦不存在明顯相關性，直線回歸分析示r=-0.0007，P>0.05，無統計學意義，見表4。

表4新生兒高膽紅素血癥血乳酸與膽紅素水平指標比較(直線相關與回歸)

Table 4 Comparison of blood lactic acid level and bilirubin level of newborns with hyperbilirubinemia (linear correlation and regression)

例數rtrtr0．05tr0．01P回歸方程式216-0．00070．01051．9722．601>0．05y=18．2207-0．0015x

注：新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸與膽紅素水平無顯著相關性，P>0.05。

3討論

本研究發現新生兒高膽紅素血癥以早期新生兒多見，且患兒動脈血中乳酸水平明顯高于對照組，有顯著差異性，說明乳酸與膽紅素血癥存在一定相關性。眾所周知，在人體糖代謝過程中，葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖，通過糖酵解生成乳酸，主要在肝臟中產生，經腎臟排出。影響乳酸產生的因素主要有三種，分別為丙酮酸濃度、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化還原對比例(NADH/NAD+)和乳酸脫氫酶(LDH)活性。當機體存在缺氧、應激、感染、肝腎功能異常、線粒體功能異常等情況下，乳酸代謝循環可發生障礙，從而使乳酸在體內堆積，導致高乳酸血癥。有研究報道，人體血膽紅素濃度過高時，則可造成心肌、肝臟、消化道及神經系統等功能損害[3-5]，從而影響相應器官的細胞能量代謝異常，導致線粒體功能障礙，使患兒體內乳酸堆積，導致高乳酸血癥發生。而當乳酸酸中毒，血腦屏障功能受損，一定程度上又可增加核黃疸發生的危險，故我們臨床工作中對乳酸偏高的高膽紅素血癥患兒更應進行早期干預治療，防止嚴重膽紅素腦病發生。目前高膽紅素血癥患者血乳酸水平偏高在國內外未見有系統性報道，其具體發病機制亦尚未見報道。筆者認為高膽紅素血癥患兒血中乳酸水平偏高的可能的機制有以下幾點：

3.1乳酸生成過多

膽紅素是血紅素的最終降解產物，80%來源于衰老的紅細胞。由于胎兒在宮內處于相對低氧環境，使促紅細胞生成素生成增多，紅細胞生成相對較多。新生兒期由于出生后呼吸的建立，過多的紅細胞破壞，血紅素在網狀內皮細胞微粒體血紅素加氧酶(HO)催化下，釋放出游離鐵和等當量的一氧化碳(carbon monox-ide，CO)，進而轉變成膽紅素。因此膽紅素生成過多的同時內源性CO水平亦升高，CO與血紅蛋白結合，使患兒血中COHB含量偏高，降低了紅細胞的攜氧能力，導致組織細胞缺氧，組織細胞能量代謝循環障礙，葡萄糖有氧代謝功能減低，無氧酵解活躍，機體產生更多的乳酸。本組資料顯示高膽紅素血癥新生兒以生后1周內為主，而早期新生兒高膽紅素血癥發病與紅細胞破壞過多及膽紅素生成過多密切相關，本研究血乳酸偏高提示可能存在新生兒原發性或繼發性溶血性疾病有關。

3.2肝細胞代謝乳酸的能力下降

新生兒期膽紅素處于生理水平狀態下時，具有對抗自由基氧化作用，是體內自由基的清除劑，但當血清中未結合型膽紅素生成過多或濃度過高時，與之結合的白蛋白相對不足，血中游離膽紅素過多，對人體細胞代謝功能有干擾作用，使肝酶活力下降，從而使乳酸脫氫酶活力減弱，乳酸不能正常轉化為丙酮酸，從而使血乳酸水平明顯偏高。體外實驗表明：膽紅素容易形成穩定的膽紅素自由基，即使其尚未達到進入體循環水平，也可以對肝臟造成脂質過氧化，使谷胱甘肽及氧化型谷胱甘肽水平明顯下降，細胞內容物外漏，乳酸脫氫酶水平升高，肝細胞受損，產生代謝功能異常，肝細胞代謝乳酸過程異常，導致乳酸堆積。最新研究報道高膽紅素血癥對肝臟、腎臟、心肌酶譜存在不同程度的損傷，亦發現乳酸脫氫酶水平偏高[6-7]，從而亦可推測高膽紅素血癥又可反過來影響肝細胞及心肌細胞等臟器功能，引起乳酸代謝功能障礙，高膽紅素與高乳酸互為因果而損壞肝功能。

3.3膽紅素抑制線粒體功能，導致能量代謝紊亂，使乳酸堆積

目前已有報道，過多的膽紅素在細胞水平具有毒性作用，線粒體功能降低在膽紅素腦病發病機制中起重要作用。當過多的膽紅素沉積于磷脂膜上時，可解離線粒體氧化磷酸化作用，引起顯著的急性能量代謝紊亂，從而乳酸升高，國外學者曾有報道在體外實驗中發現膽紅素影響線粒體氧化活力及能量代謝，并能抑制神經細胞膜生物功能，降低細胞內核酸與核蛋白合成。有研究發現，膽紅素通過直接接觸線粒體膜，抑制神經元能量代謝，激活凋亡蛋白質酶，使線粒體外膜損傷，引起生物能量代謝紊亂，甚至導致細胞死亡；膽紅素可抑制細胞色素c的氧化活性和抗壞血酸鹽驅動的氧耗，使線粒體內膜電位消失，線粒體功能受損，葡萄糖分解增加，超氧化自由基生成，進而造成細胞能量代謝[8]，使乳酸堆積。膽紅素對線粒體膜的這一毒性作用可以部分解釋膽紅素腦病的發生原因。

此外本研究分析同時發現高膽紅素血癥患兒血乳酸水平在治療后較治療前明顯降低，治療后，當總膽紅素水平控制在理想水平(≤12mg/dL)以下時，血乳酸水平明顯下降，存在顯著性差異，而且治療后與肺炎組比較兩組間乳酸水平無顯著差異性，提示正常生理水平狀態下膽紅素可能對乳酸影響比較小或者沒有影響，進而推斷生理水平的膽紅素對新生兒能量代謝無明顯影響。

但是分析結果同時發現高膽紅素血癥患兒不同分型的輕度、中度、重度高膽紅素血癥組間乳酸水平亦無顯著異常；且新生兒高膽紅素血癥患兒血乳酸水平與日齡亦不存在顯著差異性；還發現高膽紅素血癥患兒入院時各自血中膽紅素水平數值與乳酸水平數值之間卻無顯著性差異。研究中為何有這些現象呢？可能是由于膽紅素代謝過程復雜，膽紅素除紅細胞破壞所釋放的血紅蛋白為主要來源，還牽涉運輸、攝取、結合、排泄及腸肝循環等因素，加上高膽紅素血癥病因多樣性，使得乳酸偏高水平與異常膽紅素水平無明顯相關性。

綜上所述，新生兒高膽紅素血癥血中乳酸水平普遍偏高，提示高膽紅素血癥時，膽紅素可能通過影響肝、腎、腦功能，從而影響乳酸代謝過程，使體內乳酸蓄積，進而兩者可能互為因果，進一步干擾新生兒能量代謝紊亂，影響臟器功能。新生兒高膽紅素血癥患兒經治療，其血乳酸水平明顯下降，提示當總膽紅素水平控制正常生理水平狀態(≤12mg/dL)以下時，膽紅素可能對乳酸影響比較小或者沒有影響，進而推斷生理水平的膽紅素對新生兒能量代謝無明顯影響。而乳酸濃度高低與高膽紅素血癥患兒自身膽紅素水平無明顯相關性，亦與日齡無明顯相關性。從本研究分析資料顯示不能以紅細胞破壞增多導致體內膽紅素生成過多，從而使體內乳酸堆積單元論解釋其相關性，可能與膽紅素在體內代謝復雜，以及乳酸代謝過程受高膽紅素血癥病因多樣性干擾因素有關，具體相互作用及機理尚不完全明確，有待更進一步研究。

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