四川地區早產低體重新生兒疾病篩查分析

張 鈺，歐明才，胡 琦，周婧瑤，陳雪蓮，楊麗涓，蘇星月

(四川省婦幼保健院，四川 成都 610045)

新生兒疾病篩查(newborn screening)是指在新生兒期對嚴重危害其健康的先天性、遺傳性疾病施行專項檢查，使患兒得以早期診斷，早期治療，避免因腦、肝、腎等損害而導致生長、智力發育障礙甚至死亡。由于大多數遺傳代謝疾病早期無特殊癥狀，實驗室檢查結果陽性是唯一判斷疾病發生的指標。早產低體重作為新生兒的一個特殊群體，其新生兒疾病篩查結果判斷一直都是實驗室棘手的問題。本文對四川省開展四項疾病[先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism，CH)、苯丙酮尿癥(phenylketonuri，PKU)、葡萄糖六磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose 6 phosphate dehydrogenase，G6PD)和腎上腺皮質增生綜合征(congenital adrenal hyperplasia，CAH)]片區篩查工作，分析早產兒、低體重兒、早產合并低體重與足月正常體重兒四組四項疾病初篩結果的差異，為實驗室對早產低體重群體篩查結果的判斷提供可靠依據。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2014年1月至2016年12月在四川省新生兒疾病篩查中心篩查片區各市、縣、區的篩查機構開展CH、PKU、G6PD、CAH四項篩查檢測的206 420例新生兒干血濾紙片，其中早產兒8 687例，低體重兒7 264例，早產合并低體重兒3 742例，足月正常體重兒193 871例。所有新生疾病篩查均獲得監護人知情同意。

1.2標本采集及遞送

按照《2010年衛生部新生兒疾病篩查技術規范》的要求，于新生兒出生72h后，在其足跟的內、外側采血，滴于903特殊濾紙片上，待血斑自然晾干后，裝入塑料封口袋中密封，置于2℃～8℃冰箱保存，每周兩次快遞到四川省新生兒疾病篩查中心實驗室檢測。

1.3新生兒分組標準

①胎齡：早產<37周，足月產為37～<42周，過期產≥42周；②出生體重：極低出生體重兒<1 500g，低出生體重為1 500～<2 500g，正常出生體重為2 500～<4 000g，巨大兒≥4 000g。參考上述分組標準，本研究分為四組，①早產兒組：胎齡<37周的所有新生兒；②低體重兒組：出生體重<2 500g的所有新生兒；③早產合并低體重組：即胎齡<37周且出生體重<2 500g的新生兒；④足月正常體重組：胎齡≥37周且出生體重≥2 500g的新生兒。

1.4實驗方法和檢測指標

CH篩查檢測促甲狀腺激素(TSH)，采用時間分辨熒光法；PKU篩查檢測苯丙氨酸(PHE)，采用熒光分析法；G6PD篩查測定的活性，采用熒光法；CAH篩查測定17-羥基孕酮(17-OHP)，采用熒光法。

1.5質量控制

每次實驗均帶有試劑盒提供的低、中兩個水平的質控樣品，質控結果均符合要求。每年參加國家衛生部臨床檢驗中心室間質量評價，成績合格。

1.6統計學方法

應用SPSS 22.0軟件統計分析篩查數據，涉及的計數資料，使用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1各組四項疾病初篩陽性率的比較

早產兒、低體重兒、早產合并低體重三組與足月正常體重組在PKU、CAH兩項疾病的初篩陽性率明顯高于足月正常體重組(PKU:χ2=116.588，P<0.05；CAH :χ2=5 600.902，P<0.05),其中早產合并低體重組尤為明顯；但是四組結果在CH、G6PD兩種疾病上，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 早產低體重兒與足月兒四項疾病初篩陽性比較結果

2.2低體重兒中早產兒與足月兒的比較

將低體重兒按出生孕周進行分類，分為早產兒和足月兒兩組，其中早產兒3 759例，足月兒3 463例，無孕周信息42例。同是低體重兒，早產兒和足月兒結果仍然是不同的，其中早產兒組PKU、CAH的初篩陽性率高于足月兒，且有顯著性差異(PKU:χ2=5.053，P<0.05；CAH:χ2=190.497，P<0.05)；足月兒組CH、G6PD的初篩陽性率高于早產兒，且G6PD差異有統計學意義(χ2=7.423，P<0.05)。兩組初篩陽性結果見表2。

2.3早產兒中不同出生體重新生兒篩查陽性的比較

將早產兒按出生體重進行分類，分為極低體重、低體重和正常體重組，其中極低體重191例，低體重3 551例，正常體重4 913例，無體重信息32例。同是早產兒，隨著體重的變化，四種疾病初篩陽性率也存在著差異，其中前兩組CH、PKU、CAH三種疾病的初篩陽性率均高于正常體重，其中PKU、CAH差異均具有統計學意義(PKU:χ2=27.044，P<0.05；CAH:χ2=401.797，P<0.05)；G6PD是正常體重組初篩陽性率高于前兩組，雖然無顯著性差異(P>0.05),但也說明對于早產兒，并不是所有疾病初篩陽性率都是體重越低，陽性越高的。三組的初篩陽性結果見表3。

表2低體重中早產兒與足月兒初篩陽性結果比較結果

Table 2 Comparison of primary screening positive rate between premature infants and full term infants with low birth weight

組別早產兒(n=3759)足月兒(n=3463)例數(n)陽性(‰)例數(n)陽性(‰)χ2PCH133．46236．643．6820．055PKU184．7961．735．0530．025G6PD112．92267．517．4230．006CAH26169．43226．35190．4970．000

表3 不同出生體重新生兒四項疾病初篩陽性比較結果

2.4篩查樣本確診情況

本中心206 420例樣本，四項疾病的確診例數TSH：高TSH 87例，甲低230例，其中早產兒確診1例高TSH，2例甲低，低體重兒確診1例高TSH，3例甲低；PKU：高PHE 12例，PKU 17例，BH4 2例，早產兒低體重兒無1例確診；G6PD 248例，早產兒確診10例；CAH 4例，無1例早產低體重。由此不難看出，早產低體重PKU、CAH出現假陽性的幾率極高，在處理其初篩結果時，一定要慎重，了解具體情況，考慮多種因素，再作進一步的處理。

3討論

早產兒是指胎齡在37周以前出生的活產嬰兒，出生體重2 500g以下的統稱為低體重兒，出生體重低于1 500g者稱為極低體重兒。早產低體重兒作為新生兒的一個特殊群體，由于其器官功能的發育不夠成熟，所以會出現一些檢查結果的異常，在新生兒疾病篩查的病種中也存在相同的現象。

3.1早產低體重兒苯丙酮尿癥篩查結果的情況分析

PKU是一種常染色體隱性遺傳病,因苯丙氨酸羥化酶基因發生突變,或輔酶(BH4)基因缺失,導致PAH缺乏或活性低下,苯丙氨酸在肝臟中代謝紊亂所致。本研究結果表明，早產低體重兒PKU的初篩陽性率明顯高于足月兒，而且體重越低，孕周越小，其初篩陽性率越高，但是確診病例里，卻沒有一例早產低體重兒。因此，對于初篩標本，血PHE濃度升高的新生兒，篩查人員應充分了解新生兒的出生史及疾病史，對于早產低體重兒，根據具體情況，可適當推遲初次采血的時間，血苯丙氨酸濃度增高者仍需召回復查，并作串聯質譜的檢查再進一步的判斷，而不能過早下結論，必須慎重檢查后才能確定有PKU的可能，避免給家長造成不必要的精神負擔。分析這種情況出現的原因，可能是早產兒或低體重兒的肝臟和腎臟等重要的參與蛋白質代謝的器官發育未成熟或功能低下，正常代謝模式尚未完全建立起來，影響苯丙氨酸的羥化酶活性輕度延遲或者發育不成熟，引起一過性的苯丙氨酸升高[1]。

3.2早產低體重兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查結果的情況分析

先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)是由于腎上腺皮質激素生物合成酶系中某種或數種酶的先天性缺陷，使皮質醇等激素水平改變所致的常染色體隱性遺傳病，新生兒血17-OHP是CAH的篩查指標。本研究結果表明，早產、低體重兒對CAH的影響遠遠大于其他幾種疾病，但最后的確診病例里，沒有早產低體重兒。國內研究表明，新生兒17-OHP的濃度水平與新生兒出生孕周與出生體重有關，建議足月兒與早產兒、出生低體重兒與出生正常體重兒進行CAH篩查采用不同的17-OHP切值，解決單一指標進行CAH篩查假陽性率高的問題，避免高召回率帶來不必要的浪費和新生兒家長的心理負擔[2-3]。Ryckman等[4]認為，胎齡和出生體重與新生兒血17-OHP水平均密切相關，其原因可能是早產兒或低出生體重兒腎上腺發育不成熟，合成皮質醇的某種酶的量或活性不足，導致合成過程受阻，前體物質17-OHP堆積。

3.3早產低體重兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查結果的情況分析

CH是新生兒常見先天性內分泌疾病，主要是由甲狀腺激素產生不足或其受體缺陷所致的嚴重智力與體格發育障礙，新生兒疾病篩查是目前國際通用的CH早期診斷方法，其測定的指標為促甲狀腺激素(TSH)。本研究顯示，同是低體重，早產兒的初篩陽性率低于足月兒，這是由于早產兒下丘腦-垂體-甲狀腺系統機制尚不健全，對甲狀腺激素的反應性不成熟，在甲狀腺素低下的情況下，不能分泌足夠的TSH或者血清TSH 增高的程度低于足月兒[5]。從而出現了TSH升高延遲，導致其TSH水平要低于足月兒，導致篩查假陰性。本研究顯示，同是早產兒，體重越低初篩陽性率越高，這是由于低出生體重和早產兒易發生胎兒宮內生長發育障礙，造成甲狀腺發育不成熟以及下丘腦-垂體-甲狀腺功能不全，而導致TSH明顯升高，導致篩查的假陽性。因此，對于早產低體重兒的CH的篩查，可在出生后2～4周或體重超過2 500g時重新采血復查測定TSH、FT4，有利于提高檢出率[6]。

3.4早產低體重兒葡萄糖六磷酸脫氫酶缺乏癥篩查結果的情況分析

G6PD俗稱蠶豆病，是一種紅細胞酶的缺陷病，呈X性連鎖不完全顯性遺傳，有明顯地區性差異，南高北低。該病的臨床表現為急性溶血性貧血和由此產生的高膽紅素血癥，是新生兒病理性黃疸的主要原因，這也是導致膽紅素腦病的主要原因。Gubernick等[7]研究結果顯示，正常足月新生兒高膽紅素血癥發生率約為60%，早產兒可達80%。本研究顯示，早產合并低體重兒的G6PD初篩陽性率低于足月正常體重兒，與其他三種疾病有較大的差異，與之前的文獻報導也存在一定的差異。導致這種現象出現的原因，還需要進一步研究。由于本病是G6PD基因突變造成的先天性代謝性疾病，至今仍無法使用藥物徹底根治，只能及早預防。對確診為G6PD缺乏的患者均發放G6PD缺乏癥攜帶卡，卡內列出禁用及慎用的食物、藥物，對家長進行健康宣傳從而預防溶血性貧血的發生。

新生兒疾病篩查是PKU、CAH、CH、G6PD四項疾病早期發現的首要檢查，其實驗結果是確診疾病的重要指標，作為早產低體重這個特殊群體的篩查結果，工作人員一定要準備判斷實驗結果，充分了解患兒當時的具體情況，采取適當延長采血時間、制定不同的切值、召回復查及定期隨訪的方式，對其測定結果多次判定，再確定疾病的發生，提高篩查的特異性和敏感性，避免假陽性率過高，更要避免可能出現的假陰性，以保證篩查效率。

[1]Bello S, Ferguson C, Wallis R.Improvements to the newborn bloodspot screening service are required to meet national standards[J].J Med Screen,2010,17(3):114-120.

[2]謝莉,鄭敏,蔡稔,等.柳州地區早產兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查實驗cut-off值初探[J].檢驗醫學與臨床,2012,9(16):1969-1970.

[3]陳宇宏,王三南,王旭莉,等.不同胎齡新生兒17-羥孕酮的結果分析[J].吉林醫學,2012,33(34):7472-7473.

[4]Ryckman K K, Cook D E, Berberich S L,etal.Replication of clinical associations with 17-hydroxyprogesterone in preterm newborns[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2012,25(3-4):301-305.

[5]李蓓,蔣翔,陳倩瑜,等.早產兒先天性甲狀腺功能減低癥的篩查分析[J].中國基層醫藥,2015,22(10):1550-1552.

[6]Kugelman A, Riskin A, Bader D,etal.Pitfalls in screening programs for congenital hypothyroidism in premature newborns[J].Am J Perinatol,2009,26(5):383-385.

[7]Gubernick J A, Rosenberg H K, Ilaslan H,etal.US approach to jaundice in infants and children[J].Radiographics,2000,20(1):173-195.