抗精神病藥物與肝損傷

呂欽諭，易正輝

藥源性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。據(jù)報道，DILI占藥物不良反應的10%-15%[2]，DILI的發(fā)生率約為每年1/1萬-1/10萬[3]。我國引起DILI的主要藥物種類中，鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神類藥物占2.6%[4]。系統(tǒng)綜述研究發(fā)現(xiàn)[5]所有接受常規(guī)抗精神病藥物治療的患者發(fā)生肝功能異常的幾率均有增加，中位數(shù)百分比是32%（5%-78%），這些患者中有顯著異常的中位數(shù)百分比是4%（0%-15%），導致DILI的危險因素有宿主因素（包括遺傳因素和年齡、性別、妊娠、基礎疾病）、藥物因素（包括藥物的化學性質(zhì)、相互作用、中藥材種植和炮制等過程中的污染）、環(huán)境因素（飲酒過量和吸煙等）[1]。DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果，迄今未完全闡明。臨床表現(xiàn)多為無癥狀性的轉(zhuǎn)氨酶升高，且在使用抗精神病藥物的最初6周內(nèi)產(chǎn)生，肝功能異常可以持續(xù)穩(wěn)定的存在或通過治療而改善，少有致死性的肝炎出現(xiàn)。需要指出的是，氯丙嗪常常引起膽汁淤積型肝損傷，此類損傷通常被認為是比較嚴重的肝臟損傷。

1.藥源性肝損傷的發(fā)病機制與病理改變

DILI發(fā)生機制復雜，可概況為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預測，也稱固有型DILI。藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應答等其他肝損傷機制。特異性肝毒性的發(fā)生機制是近年的研究熱點，藥物代謝酶系、跨膜轉(zhuǎn)運蛋白及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性導致對某些藥物較易產(chǎn)生適應性免疫應答，增加宿主對DILI的易感性，藥物及活性代謝產(chǎn)物誘導的肝細胞線粒體受損和氧化應激可通過多種分子機制引起肝細胞損傷和死亡。持久和過強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應（ERSR）打破非折疊蛋白反應（UPR）對應激的緩解效應，促進DILI進展。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號通路，促進細胞凋壞死和自噬性死亡的發(fā)生。適應性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件[4]。

大多數(shù)抗精神病藥物是通過細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)進行代謝（除外舒必利、氨磺必利、帕利哌酮），且大多抗精神病藥物主要通過CYP2D6和CYP3A4代謝，而有些抗精神病藥物是通過CYP1A2（如氯氮平和奧氮平）[6]。抗精神病藥物所致肝臟損傷可能存在三種主要機制：第一，吩噻嗪類藥物（尤其是氯丙嗪）或其代謝產(chǎn)物會影響膽汁分泌和排泄，產(chǎn)生膽汁郁積，這可能與免疫介導的超敏反應有關[7]。第二，藥物或其代謝物直接的毒性作用攻擊肝臟細胞，通過微小的毒性代謝物逐漸緩慢積累產(chǎn)生延遲性的毒性作用[7]。不過，盡管藥物持續(xù)對肝細胞有損傷作用，肝細胞能通過上調(diào)抗氧化基因或分子伴侶蛋白適應這種改變[8]。第三，抗精神病藥物通過增加代謝綜合征的風險間接的影響肝臟，導致非酒精性脂肪肝疾病的風險增加[9]，有研究發(fā)現(xiàn)，和其他新型抗精神病藥物比較，氯氮平和奧氮平增加非酒精性脂肪肝疾病的風險[10]（氯氮平OR 34.6；95 % CI 2.8–824.9；奧氮平 OR 18.6；95 % CI 2.8–68.4），且國外有2例報道使用氯氮平后引起急性肝損，氯氮平[11]、奧氮平、喹硫平、利培酮[12,13]分別引起無癥狀性的轉(zhuǎn)氨酶升高比例分別為40%、30%、27%、31%，一般在初始用藥的幾天至幾周發(fā)生。DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞，損傷模式復雜多樣，病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇，抗精神病藥物引起的病理改變多以急性細胞溶解的形式為主[14]。傳統(tǒng)抗精神病藥物引起的肝毒性以吩噻嗪類為代表，尤其是氯丙嗪引起的肝損傷表現(xiàn)為急性膽汁淤積型。新型抗精神病藥物肝損傷模式多樣，研究發(fā)現(xiàn)[14]，氯氮平可以引起急性壞死性肝炎、膽汁淤積性肝炎伴單個肝細胞壞死、嗜酸性粒細胞浸潤；利培酮通常引起膽汁淤積性肝炎、罕見過敏性癥狀；奧氮平引起肝細胞損傷、伴有單核粒細胞、淋巴細胞的小葉中央壞死、匯管區(qū)的嗜酸性粒細胞浸潤；喹硫平以肝細胞損害為主導，廣泛的肝細胞壞死與非特異性的炎癥浸潤；齊拉西酮通常引起肝細胞性損傷、超敏反應、嗜酸性和系統(tǒng)性癥狀藥物反應綜合癥；阿立哌唑、帕利哌酮、氨磺必利無相關報道。

2.藥源性肝損傷的臨床表現(xiàn)

急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很多，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹部不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)急性肝衰竭（ALF）或亞急性肝衰竭（SALF）。研究發(fā)現(xiàn)，新型抗精神病藥物往往臨床中很少出現(xiàn)伴有黃疸的肝損傷，原因不明[1]。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH（自身免疫性肝炎）樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性[15]。

DILI根據(jù)臨床特征及實驗室指標ALT、ALP、TBil、INR（國際標準化比值）進行嚴重程度分級，共分為0至5級，包括無肝損傷、輕度、中度、重度肝損傷、ALF、致命[4]。

3.藥源性肝損傷的實驗室和輔助檢查

實驗室檢查多表現(xiàn)為無癥狀性的轉(zhuǎn)氨酶升高，轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為正常值上限3倍以上或者（堿性磷酸酶）ALP升高為正常值上限2倍以上，或者TB（總膽紅素）>2 mg/dl，我們認為是非特異性的肝臟損傷，也是較為敏感的肝臟損傷生物標志物。因此實驗室檢查主要表現(xiàn)為酶學改變和膽紅素排泄障礙，且肝臟酶學與膽紅素呈正相關。除此之外，多數(shù)患者的血常規(guī)較基線期無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（>5%），需注意基礎疾病對血常規(guī)的影響。除了ALT、AST、ALP、TBil改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標，血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP，血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降。急性DILI患者肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大，藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴大等影像學表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴張。目前其他新的與DILI相關的血清、生化學和組織學生物標志物研究較多，但均缺乏特異性[1]。

4.診斷標準和分型

目前國際上常用的藥源性肝損傷(DILI)診斷標準有：1978年日本“肝和藥物”研究會制定的日本DILI診斷標準，1988年Danan等人制定的急性DILI歐洲共識會議標準，1993年國際醫(yī)學組織委員會(CIOMS)制定的ICM標準（對Danan標準的改良），1997年Maria制定的Maria診斷標準，2004年日本肝病學會制定的日本DDW標準。而我國文獻中采用最多的是以病史、癥狀和體征并結(jié)合實驗室指標作為DILI的判斷標準[16]。

藥源性肝損傷的臨床表現(xiàn)和組織學特征類似于大多類型的肝臟疾病，并且同一種藥物可以表現(xiàn)為不同的特征（包括臨床特征、病理學表現(xiàn)和潛伏期表現(xiàn)）。另外，由于缺乏特異性的生物學指標（實驗室、放射、影像或組織學表現(xiàn)），目前對于DILI診斷說服力不強[14]。因此，有研究[14]提出了診斷思路：(1)建立診斷步驟：臨床上需要全面的了解患者的用藥情況和肝損傷之間的關系，知曉藥物引起肝損傷的風險，排除其他可能導致肝臟受損的因素（如病毒、感染、自身免疫病、缺血性、代謝性疾病）。(2)觀察臨床表現(xiàn)和評估風險因素：急性和慢性肝功能損傷可以有各種形式的臨床表現(xiàn)，而以急性細胞溶解的形式為主；肝細胞性損傷、女性患者、高總膽紅素、高AST以及AST/ALT>1.5是發(fā)展為急性肝損的風險因素。(3)評估基線期肝臟生化指標：新型抗精神病藥物引起體重增加和代謝綜合征間接損害肝臟功能，因此，要明確肝臟損傷的類型，更重要的是記錄用藥前患者肝臟及其他代謝指標的情況。(4)年齡：年齡可以決定肝臟毒性的生化表達，老年患者與膽汁淤積型或混合型肝損傷關系大，在年輕患者中更多的表現(xiàn)為肝細胞毒性損傷。(5)共病以及合并用藥：精神病患者存在較多的共病和合并用藥情況，了解此類患者的既往史、用藥史、包括中藥和膳食補充劑的使用，另外需要注意的是，最近藥物的使用并不一定代表和肝臟損傷有關。

根據(jù)國際醫(yī)學組織理事會（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的DILI分型標準，DILI分為3型：肝細胞型、肝內(nèi)膽汁淤積型及混合型。肝細胞型：ALT≥3正常上限（ULN），且R≥5 [R=（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）]；膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且 R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2

5.臨床管理策略

DILI的基本治療原則是：(1)及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；(2)應充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；(3)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?4)急性肝衰竭/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

目前臨床上對于抗精神病藥物引起的肝功能損傷沒有明確的指南，仍以臨床建議、參考文獻推薦或各個中心的指導指南為依據(jù)。比較一致的建議是在使用抗精神病藥物前要進行肝功能的檢查[17]，了解患者基線期的狀況，一旦發(fā)現(xiàn)基線期存在肝功能的損傷，建議使用低劑量或較少通過肝臟代謝的抗精神病藥物治療（如舒必利、氨磺必利、帕利哌酮），對于有肝臟損傷的患者避免使用吩噻嗪類藥物，某些常見的藥物不良反應（如過度鎮(zhèn)靜或便秘）也會加重肝功能的損傷，對于那些使用抗精神病藥物前便存在肝功能損傷的患者，早期就要進行至少每周一次的肝功能檢查[18]。如果患者基線期肝功能正常，在使用抗精神病藥物后也需要定期檢查肝功能[18]，推薦至少每年檢查一次（服用氯氮平的患者每半年檢查一次），有些中心認為在使用抗精神病藥的最初一年內(nèi)要經(jīng)常（一般三個月一次）進行肝功能評估（尤其伴酒精或毒品使用的患者），伴有臨床癥狀的患者（如黃疸、惡心、嘔吐、厭食、乏力、尿色蒼白或黑便）應增加肝功能檢查的次數(shù)。一旦發(fā)現(xiàn)患者由于服用抗精神病藥物而出現(xiàn)肝功能損傷（ALT≥3倍ULN或ALP≥2倍ULN或者TB>2 mg/dl），建議盡快停止藥物治療[8]，保肝治療或轉(zhuǎn)診至綜合性醫(yī)院。如果出現(xiàn)輕微而無癥狀性的肝臟損傷且不滿足以上指標，需要評估有無酒精或物質(zhì)使用的情況，包括其他可能的風險因素，加強臨床觀察，無需停用抗精神病藥物[8]。如果患者出現(xiàn)短暫的肝功能損傷，且大多與抗精神病藥物相關性小，可以加強臨床和實驗室監(jiān)測，無需停用抗精神病藥物[8]。

6.總結(jié)

抗精神病藥物引起的肝功能損傷機制不同，以氯丙嗪為代表的典型抗精神病藥引起的肝損更多的表現(xiàn)為膽汁郁積型，新型抗精神病藥物主要通過與代謝相關的不良反應（如體重增加、肥胖、代謝綜合征等）間接引起肝功能損傷，治療前后肝功能的監(jiān)測仍然是必須的。未來需要繼續(xù)推動精神藥物引起DILI的臨床和基礎研究，包括應用基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學、代謝組學等“組學”技術評估DILI發(fā)病前后及個體之間遺傳學、免疫學、分子生物學、生物化學等事件的變化，進行大數(shù)據(jù)分析，推動發(fā)病機制研究，以便早期識別患者對特定抗精神病藥物的易感性、適應性和耐受性，提高對DILI的預防。

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