晚發型老年抑郁癥發病相關因素分析

王靜華，李偉，岳玲，洪波，安娜，李冠軍，肖世富

1.背景

隨著人口的老齡化，老年人的各種精神疾病倍受關注。老年抑郁癥是老年人最常見且危害性大的精神疾病之一，國外報道≥65歲的老年人抑郁癥的患病率為3.7%～10%[1]。而我國相關研究報告老年抑郁患病率高達39.86%[2]，給家庭和社會帶來沉重的心理和經濟負擔，也是嚴峻公共衛生問題之一。老年期首發的抑郁障礙，即晚發型老年抑郁癥（late-onset depression，LOD）作為抑郁障礙的一種特殊亞型，其特征為多種情緒癥狀合并認知功能受損[3]。最新的研究指出，LOD常合并有多種與癡呆相關的病理改變，是阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）惡化的風險因素之一[4]。目前對于LOD這個亞型研究較少，臨床上沒有專門用于治療LOD的藥物，更沒有用于診斷LOD的生物標志物[5]。前期的研究發現，LOD患者常出現額葉白質病變和基底節損傷[6]。但也有研究指出，腦白質高信號（white matter hyperintensity ,WMH）是LOD發病的核心機制[7]。與早發型抑郁癥（early onset depression, EOD）相比，LOD患者呈現出更嚴重的WMH與認知功能障礙[8]。鑒于研究結論的不一致，且前期的研究并未全面的納入與抑郁相關的社會及心理學因素，因此，本研究將著重探討LOD患者的抑郁癥狀與腦結構（包括腦白質高信號及內側顳葉萎縮）之間的內在聯系，并試圖尋找影響LOD患者預后及轉歸的相關因素。

2.方法

2.1 研究對象

研究流程表見圖1。選取2014-2016年間在上海市精神衛生中心住院的晚發型老年抑郁患者作為研究對象。入組標準：(a)符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）抑郁癥的診斷標準；(b)首發年齡>60歲；(c)17項漢密爾頓抑郁量表評分（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD-17)評分≥20分；(d)簡易智力狀態檢查（Mini-Mental State Examination, MMSE）評分：文盲≥17分；小學教育程度者≥20分，中學及以上文化程度者≥24分；(e)既往無輕躁狂、躁狂表現。排除標準：(i)精神活性物質、軀體疾病、癡呆及其他精神疾病所導致的抑郁障礙；(ii)早發型抑郁障礙及雙相情感障礙；(iii)合并有嚴重器質性疾病、糖尿病、內分泌疾病、煙酒物質依賴者；(iiii)體內有金屬移植物不能完成MRI檢查者。所有病例需由2名副主任醫師以上的精神科醫師確診。共入組32例，其中5例首發年齡小于60歲，2例影像檢查分別為雙側頂葉軟化灶和左額葉軟化灶，另1例診斷更改為器質性心境障礙（多系統萎縮）而排除，最終符合入組排除標準的共有24例。同時通過招募，納入了23名正常對照（healthy control, HC）作為研究對象，兩組間的性別（X2=1.705, p=0.244）、年齡（t=0.419, p=0.678）、文化程度（t=1.478, p=0.146）,軀體疾?。X血管高危因素X2=0.171, p=0.766；高血壓X2=1.733, p=0.248；心臟病X2=0.865, p=0.416；糖尿病X2=3.179, p=0.137；高血脂X2=0.865, p=0.416；腦卒中X2=0.001, p=1；惡性腫瘤X2=0.979, p=1）無統計學差異。研究前已由患者或監護人簽署知情同意書，本課題已獲上海市精神衛生中心倫理委員會的批準。

2.2 研究方法

2.2.1 頭顱MRI檢查

采用德國西門子公司3.0 Tesla高場強MRI檢測儀對受試者進行MRI掃描。掃描線圈為12 通道線圈。MRI 檢測時包括T1，T2 加權及FLAIR加權像掃描，觀察受試者腦形態學表現，排除有明顯腦器質性疾病的患者。參數如下：自旋回波(spin-echo，SE)序列橫斷面T2加權像(T2WI)：重復時間(repetition time，TR)/回波時間 ( time of echo，TE)=4000/117 ms，層厚5.0 mm，層間隙1.5 mm，視野(Field of view，FOV)=230 mm，矩陣(Matrix)=320；FLAIR加權像：重復時間(TR)/回波時間(TE)=8500/94 ms，層厚5.0 mm，層間隙1.5 mm，視野(Field of view，FOV)=230 mm，矩陣(Matrix)=256。

2.2.2 腦白質變性分級

根據T2WI及FLAIR序列行視覺量表評估，選擇Fazekas量表作為評估腦白質變性程度的方法，國內外的研究結果顯示該量表信效度較好，適用于臨床[9]。Fazekas量表將腦室旁高信號（Periventricular white matte rhyperintensity，PWMH）和深部白質高信號（Deep white matter hyperintensity, DWMH）病變分開評分。評分標準如下：腦室旁高信號評分：(a) 0分：無病變；(b) 1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；(c) 2分：病變呈光滑的暈圈；(d) 3分：不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質；深部白質信號：(a) 0分：無病變；(b) 1分：點狀病變；(c) 2分：病變開始融合；(d) 3分：病變大面積融合。Fazekas評分：0級:沒有或一個WMH病變信號斑點；1級：多個病變信號；2級：病灶開始相互融合（橋形成）；3級：融合成大的病灶。多數研究認為Fazekas 2和3級是病理性的，有殘疾的高風險。按照國外對腦白質研究的方法[9]，認為Fazekas0-1分為正常；2-3分認為存在腦白質高信號。

圖1.流程圖

2.2.3 顳葉萎縮分級

根據T1W1層面行視覺量表評估，以內側顳葉萎縮評定量表[10]（Medial temporal lobes Atrophy, MTA-scale）作為評估顳葉萎縮的方法：在腦橋前面水平選擇一層通過海馬體部的冠狀位層面，評分標準：0級：無萎縮；1級：僅有脈絡膜裂的增寬；2級：同時伴有側腦室顳角的擴大；3級：海馬高度下降；4級：海馬體積重度縮小。

2.2.4 抑郁癥狀的評估及相關因素的調查

兩組受試者均需完成抑郁癥狀的評估，所采用的評估工具為漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[11]。除此以外，我們還調查了可能與抑郁相關的影響因素，如日常生活方式（是否飲酒、吸煙等）、宗教信仰、家庭收入、家庭是否和睦等。調查的方式為標準化的問卷調查，包括性別（男性、女性），年齡（年），受教育程度（年），職業（體力勞動、腦力勞動），宗教信仰（有、無），婚姻狀況（已婚、離異、喪偶），人格類型（外向型、內向型、混合型），吸煙（是、否），飲酒（是、否），固定收入（是、否），居住地（農村、城市）以及家庭是否和睦（是、否）。

2.3 統計方法

采用描述性的分析方法，連續變量以均值（標準差）的形式進行表達，分類變量表以百分比（%）的形式進行表達。所采用的統計工具為SPSS 20。兩組間的連續變量采用獨立樣本t檢驗進行分析，分類變量以Pearson x2或者Fisher精確檢驗進行分析，p<0.05被認為具有統計學差異。當篩選出兩組有差異的變量后，我們以HAMD總分作為因變量，采用逐步線性回歸分析來篩選有抑郁相關的影響因素，同樣p<0.05被認為具有統計學差異。

3.結果

兩組間的性別、年齡、職業性質、婚姻狀況、病前性格、吸煙、飲酒、固定收入和居住地之間無統計學差異；與LOD組相比，正常對照組中有更多的人具有宗教信仰（Fisher精確檢驗：p=0.002），而且家庭也更和睦（Fisher精確檢驗：p=0.050），差異具有統計學意義；同時，正常對照組的HAMD總分要顯著的低于LOD組（t=17.381, p<0.001）。其統計學結果如表1所示。

如表2 所示。兩組在腦室旁高信號(PWMH)評分和腦白質高信號(WMH)評級上存在統計學意義（Fisher精確檢驗：p=0.031；X2=7.817，p=0.008），而其深部腦白質高信號（DWMH）和內側顳葉萎縮的評分則無統計學意義（Fisher精確檢驗：p=0.265；p=0.253）。兩組典型病例Fazekas評分見圖2，圖3。對LOD組腦室旁高信號(PWMH)評分和腦白質高信號(WMH)評級與發病年齡作進一步Pearson相關分析，統計結果顯示無相關性（t= -0.035，p=0.881；t= -0.342，p= 0.129），見表3。

如表4所示。逐步線性回歸（因變量為HAMD量表總分，自變量為宗教信仰、家庭和睦和白質異常評分總分）的結果顯示宗教信仰、家庭是否和睦和腦白質異常評分是抑郁癥狀的影響因素（t=3.347，p=0.002；t=3.164，p=0.003；t=3.404，p=0.001）。

4.討論

4.1 主要發現

LOD與早發型抑郁癥既有一些相同的發病因素，但前者還包括了老年人本身器質性因素（腦退行性變與腦血管病變等）以及這個年齡階段相關的特殊社會心理因素。本研究通過LOD組和相匹配的正常組的比較，發現LOD組中有更多的個體存在著嚴重的腦白質損傷（72.9%），同時逐步線性回歸的結果表明腦白質評級異常是抑郁癥狀的相關因素。前期研究指出，腦白質高信號是LOD的影響因素[12]，甚至在排除年齡、高血壓、糖尿病和缺血性心臟病等因素后，LOD患者額葉白質損害體積仍顯著高于對照組[13]；彌散張量成像（di ff usion tensor imaging,DTI）也顯示LOD在額葉、顳葉和中腦區的白質纖維完整性受損，發病過程中邊緣-眶額網絡破壞，其白質異常比早發型抑郁癥（EOD）更常見、更明顯[14]。而Maillard[15]等進一步的研究發現腦白質高信號可以導致LOD患者認知功能下降。老年人小血管和微小血管累積損傷是普遍的神經病理過程，導致抑郁和認知功能下降。深部白質高信號是LOD發作的一個重要的風險因素。本結論與我們以前的發現腦室旁白質高信號是影響LOD的因素不一致?？赡茉从谖覀兊难芯繕颖玖勘容^小的原因。

腦白質損傷對抑郁的影響機制可能包括以下兩個方面：1)首先，腦白質病變多提示小血管病變，血供差從而抑制軸突的功能（影響某些神經遞質的產生及釋放）[15]；2)其次，腦白質內有很多神經纖維穿過，這些神經纖維可構成某些神經環路，一旦腦白質受損，這些神經纖維也可能受到損傷，從而導致神經環路的中斷，進而促進抑郁發病[16]。在本研究中，盡管LOD組與正常組的年齡、性別相匹配，但我們仍發現正常老人中有部分人群存在腦白質的重度受損。Vonetta[17]等認為一方面由于老年人本身WMH的變異較大，另一方面認為LOD與活動性缺血引起的腦白質損傷關系更大，而不是單純的WMH的負累程度；而“血管性抑郁假說”機制更是提出，LOD除了腦血管疾病和WMH的核心作用外，只有在與年齡，軀體疾病和社會心理因素共同作用達到一定嚴重程度時，才能導致情緒調節環路的異常和認知改變[18]。所以腦白質損傷是否為LOD的病理機制，還需要做進一步的研究和探討。

表1.兩組間的人口學及社會學資料

表2.兩評分比較組間腦白質高信號及顳葉萎縮視覺

圖2.一例健康老人，71歲，女，高血壓，Fazekas量表評分:腦室周圍帽狀薄層病變（PWMH=1）；深部白質點狀病變（DWMH=1）

圖3.一例晚發型老年抑郁癥，70歲，女，高血壓，Fazekas量表評分: 不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質（PWMH=3）；皮質下白質點狀病變開始融合（DWMH=2）

表3.PWMH評分及WMH 評級與發病年齡的相關性分析

表4.可能與抑郁癥狀相關的因素

相比較本研究驗證腦器質性因素，即腦白質高信號對LOD的影響，本研究發現的社會心理因素更值得我們關注，即宗教信仰和家庭和睦是LOD的保護性因素。有研究指出，宗教信仰有助于預防抑郁的復發，其效果甚至可媲美某些抗抑郁藥。這可能與宗教信仰能夠增加大腦默認模式網絡（DMN）的功能連接相關[19]。本課題組對這批患者的后續腦功能磁共振的數據（如靜息態、DTI等）分析或許能揭示有宗教信仰者在DMN及其他功能連接上的特征[19]。此外，家庭和睦也被證實是抑郁的保護性因素。這反映了老年抑郁癥的生活事件特點，老年人生活和社交范圍縮窄，家庭成為老年人生活的重心，家庭問題往往會對老年人產生重要影響，成為老年抑郁癥發病的重要影響因素之一。有研究指出[20,21]，良好的身體狀況及家庭的支持將有助于提升LOD患者的幸福感，并有助于減少抗抑郁藥的使用量及抑郁癥狀的復發。因此，與我們的研究結論相一致。

4.2 研究局限

本研究考慮的影響因素較少，無法對晚發型老年抑郁癥影響因素進行總體分析。由于受收集樣本時間和空間的限制，老年首發抑郁癥患者的入組來源較少，導致本研究樣本量相對較小，特別是深部白質高信號(DWMH）在老年抑郁癥和健康對照之間的差異分析，且研究組僅為住院患者，因此在今后的研究中進一步擴大樣本量，規范入排標準，全面考慮可能的影響因素，做進一步的研究和探索。

4.3 研究意義

本研究發現腦白質損傷與晚發型老年抑郁癥狀相關，但腦白質損傷是LOD的風險因素還是LOD的發病機制之一尚不清楚，還需要做進一步的研究和探討。而宗教信仰和家庭支持則可能是抑郁的保護性因素，因此在老年社會工作中，發揮宗教在老年抑郁的積極作用，同時提高家庭支持水平，維持和睦家庭關系對促進老年人的心理衛生，預防老年抑郁至關重要。

參考文獻

1.Hybels CF, Blazer DG.Epidemiology of late-life mental disorders.Clin Geriatr Med.2003; 19(4): 663-696

2.Yu J, Li J, Cuijpers P, Wu S, Wu Z.Prevalence and correlates of depressive symptoms in Chinese older adults: a population based study.Int J Geriatr Psychiatry.2012; 27(3): 305–312.doi: http://dx.doi.org/10.1002/gps.2721

3.Sheline YI, Barch DM, Garcia K, Gersing K, Pieper C, Welsh-Bohmer K, et al.Cognitive function in late life depression:relationships to depression severity, cerebro vascular risk factors and processing speed.Biol Psychiatry.2006; 60(1): 58-65.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.09.019

4.Sierksma AS1, van den Hove DL, Steinbusch HW, Prickaerts J.Major depression, cognitive dysfuncti on and Alzheimer’s disease: is there a link? Eur J Pharmacol.2010; 626(1): 72-82.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.10.021

5.Hou Z, Sui Y, Song X, Yuan Y.Disrupted Inter hemispheric Synchrony in Default Mode Network Underlying the Impairment of Cognitive Flexibility in Late-Onset Depression.Front Aging Neurosci.2016; 8: 230.doi: http://dx.doi.org/10.3389/fnagi.2016.00230

6.Krishnan KR.Organic bases of depression in the elderly.Annu Rev Med.1991; 42(42): 261.doi: http://dx.doi.org/10.1146/annurev.me.42.020191.001401

7.Leaper SA, Murray AD, Lemmon HA, Staff RT, Deary IJ,Crawford JR, et al.Neuropsychologic correlates of brain white matter lesions depicted on MR images: 1921 Aberdeen Birth Cohort.Radiology.2001; 221(1): 51-55.doi:http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2211010086

8.Salloway S, Malloy P, Kohn R, Gillard E, Du ff y J, Rogg J, et al.MRI and neuropsy chological differences in early- and latelife-onset geriatric depression.Neurology.1996; 46(6): 1567-1574

9.Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA.MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging.AJR Am J Roentgenol.1987; 149(2): 351-356.

10.Scheltens P, van de Pol L.Impact commentaries.Atrophy of medial temporal lobes on MRI in “probable”Alzheimer’s disease and normal ageing: diagnostic value and neuro psychological correlates.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2012; 83(11): 1038-1040.doi: http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2012-302562

11.Hamilton M.A rating scale for depression.J Neurol Neurosurg & Psychiatry.1960; 23(1): 56

12.Aizenstein HJ, Andreescu C, Edelman KL, Cochran JL,Price J, Butters MA, et al.fMRI correlates of white matter hyperintensities in late-life depression.Am J Psychiatry.2011; 168(168): 1075-1082.doi: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2011.10060853

13.Awad IA, Spetzler RF, Hodak JA, Awad CA, Carey R.Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly.I.Correlation with age and cerebrovascular risk factors.Stroke.1986; 17(6): 1084

14.Colloby SJ, Firbank MJ, Thomas AJ, Vasudev A, Parry SW,O’Brien JT.White matter changes in late-life depression:a diffusion tensor imaging study.J Affect Disord.2011;135(1–3): 216-220.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2011.07.025

15.Maillard P, Carmichael O, Fletcher E, Reed B, Mungas D,DeCarli C.Coevoluti on of white matter hyperintensities and cognition in the elderly.Neurology.2012; 79(5): 442-448.doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182617136

16.FRISONI G B, GALLUZZI S, PANTONI L, et al.The effect of white matter lesions on cognition in the elderly--small but detectable.Nat Clin Pract Neurol.2007; 3(11): 620.doi:http://dx.doi.org/10.1038/ncpneuro0638

17.Dotson VM, Zonderman AB, Kraut MA, Resnick SM.Temporal relationships between depressive symptoms and white matter hy perintensities in older men and women.Int J Geriatr Psychiatry.2013; 28(1): 66–74.doi: http://dx.doi.org/10.1002/gps.3791

18.Taylor WD, Aizenstein HJ, Alexopoulos GS.The vascular depression hypothesis: mechanisms linking vascular disease with depression.Mol Psychiatry.2013; 18(9): 963.doi:http://dx.doi.org/10.1038/mp.2013.20

19.Tartaglia MC, Rosen HJ, Miller BL.Neuroimaging in Dementia.Springer; 2011

20.Svob C, Wang Z, Weissman MM, Wickramaratne P, Posner J.Religious and spiritual importance moderate relation between default mode network connectivity and familial risk for depression.Neurosci Lett.2016; 634: 94-97.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2016.10.009

21.Sun F, Gao X, Gao S, Li Q, Hodge DR.Depressive Symptoms Among Older Chinese Americans: Examining the Role of Acculturation and Family Dynamics.J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci.2016; pii: gbw038.doi: http://dx.doi.org/10.1093/geronb/gbw038