胰島素抵抗指數對PCOS不孕患者IVF—ET治療妊娠結局的預測

胡玥玥+張昌軍

[摘要] 目的 探討胰島素抵抗指數（HOMA-IR）對多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療妊娠結局的預測價值。 方法 回顧性分析2014年8月～2016年8月在湖北醫藥學院附屬人民醫院生殖醫學中心接受IVF-ET治療的PCOS患者86例的臨床資料，根據HOMA-IR分為兩組：觀察組（胰島素抵抗組）44例，HOMA-IR≥1.66；對照組（非胰島素抵抗組）42例，HOMA-IR<1.66。比較兩組患者的一般資料、體重指數（BMI）、游離睪酮指數（FTI）、空腹胰島素（INS）、空腹血糖（Glu）、促排卵情況、妊娠結局等；對影響PCOS患者IVF-ET妊娠結局的因素進行Logistic回歸分析。 結果 觀察組BMI、FTI、Glu、INS、HOMA-IR顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）；觀察組獲卵數低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察組臨床妊娠率、活產率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；兩組正常受精率、優質胚胎率、胚胎著床率、卵巢過度刺激綜合征發生率、早期流產率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。PCOS患者年齡、不孕年限、BMI是妊娠結局的獨立危險因素（P < 0.05），AMH是妊娠結局的保護因素（P < 0.05）。 結論 PCOS患者行IVF-ET助孕治療過程中，HOMA-IR值越低其妊娠結局可能越好。

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗指數；體外受精-胚胎移植；妊娠結局

[中圖分類號] R711.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0066-05

[Abstract] Objective To investigate the predictive value of homeostasis model assessment insulin resistance （HOMA-IR） on the pregnancy outcome in infertility patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） undergoing in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET）. Methods The clinical data of 86 patients with PCOS treated with IVF-ET from August 2014 to August 2016 at the Reproductive Medicine Center of People′s Hospital of Hubei Medical College were analyzed retrospectively. According to HOMA-IR， those patients were divided into two groups including the observation group （insulin Resistant group， HOMA-IR≥1.66， n = 44） and control group （non-insulin resistance group， HOMA-IR <1.66， n = 42）. The general situation， controlled ovarian hyperstimulation， pregnancy outcome and complications were compared in the two groups. Logistic regression analysis was performed on the factors influencing the outcome of IVF-ET in patients with PCOS. Results The levels of BMI， FTI， Glu， INS and HOMA-IR in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.01）， and the number of oocytes retrieved， the clinical pregnancy rate and live birth rate was significantly lower in the observation group （P < 0.05）. There was no significant difference in the normal fertilization rate， high quality embryo rate， embryo implantation rate， OHSS incidence， and early abortion rate between the two groups （P > 0.05）. The BMI， age and infertility duration were risk factors on pregnancy outcome of patients with PCOS undergoing IVF-ET （P < 0.05）， however AMH was protective factor （P < 0.05）. Conclusion The lower HOMA-IR value may be a better predictor for a better pregnancy outcome in patients with PCOS undergoing IVF-ET.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Homeostasis model assessment insulin resistance； In vitro fertilization and embryo transfer； Pregnancy outcomeendprint

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以稀發排卵或無排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高胰島素血癥為特征的內分泌代謝紊亂綜合征，文獻報道生育期婦女PCOS發病率為5%～10%，占不孕患者的30%～40%，占無排卵性不孕的75%，是高雄激素血癥以及無排卵性不孕的主要原因之一[1]。對于促排卵治療6個月未孕患者，可以行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕治療。本研究主要探討胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）對接受IVF-ET治療的PCOS患者妊娠結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年8月～2016年8月來湖北醫藥學院附屬人民醫院生殖醫學中心就診的PCOS不孕患者86例。就診前3個月未接受過任何激素類藥物和避孕藥。PCOS的診斷標準參照美國生殖醫學學會（ASRM）鹿特丹標準[2]：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；③卵巢多囊改變：超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和/或卵巢體積≥10 mL。④3項中符合2項并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

根據HOMA-IR將患者分為兩組：觀察組（胰島素抵抗組）HOMA-IR≥1.66，44例；對照組（非胰島素抵抗組）HOMA-IR<1.66，42例。進行IVF-ET助孕治療前均給予口服達英-35（炔雌醇環丙孕酮片，德國拜耳公司，產品批號：342A）預處理1個周期。

1.2 實驗方法

1.2.1 檢測指標 月經規律者于卵泡早期（月經周期第3天）及月經稀發或閉經者經陰道B超檢查示最大卵泡直徑均值小于10 mm時抽取靜脈血，檢測血清促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、總睪酮（T）、孕激素（P）、催乳素（PRL）、性激素結合球蛋白（SHBG）、抗苗勒激素（AMH）；檢測空腹胰島素（INS）、空腹血糖（Glu）。采用電化學發光法對INS和激素進行測定，Glu通過氧化酶法進行測定。

1.2.2 觀察指標 年齡、不孕年限、體重指數（BMI）、AMH、基礎FSH、LH、E2、T、SHBG、INS、Glu、FTI、HOMA-IR，Gn用量（支）、Gn使用時間（d）、獲卵數、正常受精率、優質胚胎率、胚胎著床率、臨床妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率、早期流產率、活產率等。HOMA-IR = Glu×INS/22.5，HOMA-IR≥1.66可判斷為IR。游離睪酮指數（free testosterone index，FTI）= T（nmol/L）×100/SHBG（nmol/L）。

1.2.3 超促排卵方案 應用達英-35第16天，給予達必佳（醋酸曲普瑞林，德國輝凌公司，產品批號：M14716A）0.1 mg/d皮內注射，于降調節20 d后行陰道B超檢查，開始啟動促排卵藥物果納芬（基因重組促卵泡激素，瑞士默克雪蘭諾公司，產品批號：197D007）和尿促性素（中國麗珠藥業集團，產品批號：140506；160120）治療，當主導卵泡中至少有3個≥18 mm時，于當日晚上7點注射艾澤（重組人絨毛膜促性腺激素，默克雪蘭諾，產品批號：BA033240）250 μg或艾澤250 μg + 絨毛膜促性腺激素（中國麗珠藥業集團，產品批號：140322；151018）2000 U，37 h后行經陰道穿刺取卵術。采用常規體外受精，在取卵后第3天或第5天行胚胎移植術。移植后每日肌注黃體酮（中國浙江仙琚藥業，產品批號：140612）支持黃體功能。

1.2.4 妊娠結局歸類 移植后14 d查血人體絨膜促性腺激素（HCG）≥15 U/L者為生化妊娠，移植后30 d行陰道B超檢查，見到宮內孕囊或手術后病理證實為絨毛組織者為臨床妊娠。早期流產為臨床妊娠12周前的自然流產。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，并對PCOS患者IVF妊娠結局影響因素進行Logistic回歸分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

兩組年齡、不孕年限、AMH、FSH、LH、E2、T、SHBG、Gn量、Gn天數差異無統計學意義（P > 0.05）；觀察組BMI、FTI、Glu、INS、HOMA-IR顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01），觀察組獲卵數低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組移植胚胎個數差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組IVF助孕結局比較

觀察組臨床妊娠率、活產率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或 P < 0.01），兩組正常受精率、優質胚胎率、胚胎著床率、OHSS發生率、早期流產率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 PCOS患者IVF妊娠結局影響因素Logistic回歸分析

患者年齡（OR = 0.417）、不育年限（OR = 0.816）及BMI（OR = 0.905）是妊娠結局的獨立危險因素，AMH（OR = 1.478）及Gn用量（OR = 1.071）是妊娠結局的保護因素。見表3。

3 討論

PCOS患者月經稀發、閉經、不孕、多毛、肥胖等癥狀源于其內分泌及代謝紊亂，其中高雄激素血癥及胰島素抵抗-高胰島素血癥為主要原因[3]。相關研究表明PCOS與胰島素抵抗密切相關[4-5]，50%～70%的PCOS患者存在胰島素抵抗，發生率高于普通人群10%～25%，且發病年齡早，與同等條件的非PCOS患者相比，PCOS患者2型糖尿病的發病率高。有不孕史、肥胖的PCOS患者與無不孕史、非肥胖的PCOS患者比較存在較嚴重的胰島素抵抗。胰島素是性激素代謝的重要調節因子，高胰島素血癥是胰島素抵抗狀態下胰島素調節糖代謝尚處于代償階段的標志，并且高胰島素血癥是導致高雄激素血癥的重要因素之一。endprint

HOMA-IR作為評價胰島素抵抗的重要指標，已被國內外學者廣泛應用于對胰島素的相關研究，其值高于1.66診斷為胰島素抵抗[6]。本研究通過劃分HOMA-IR將PCOS患者分為觀察組（胰島素抵抗組）與對照組（非胰島素抵抗組），觀察組BMI顯著高于對照組，差異有統計學意義。在PCOS患者臨床診斷中，有50%的患者存在肥胖，BMI常作為診斷PCOS的一個參考指標，研究表明BMI越高的PCOS患者比BMI正常的患者有更嚴重的糖脂代謝異常和內分泌紊亂[7]，而本研究結果顯示觀察組BMI顯著高于對照組，說明觀察組相較于對照組的PCOS患者在體型上更顯肥胖，反映其內分泌紊亂更嚴重。

胰島素抵抗能促進PCOS的發生發展。胰島素直接刺激垂體LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜細胞增生，雄激素合成增加，胰島素還可以通過胰島素樣生長因子（IGFs）系統影響卵巢功能產生雄激素。雄激素能夠促進卵泡的生長發育，抑制優勢卵泡的生成，使卵巢中聚集大量不成熟卵泡，形成卵巢的多囊樣改變。本研究中觀察組患者T水平較對照組高，SHBG較對照組低，兩組FTI比較有極顯著差異。有研究顯示，胰島素對調節SHBG的代謝也具有重要意義，較高水平的胰島素使SHBG分泌減少，最終引起性激素水平紊亂[8]。林秀峰等[9]研究表明PCOS組LH、T、游離睪酮指數（FAI）值均高于正常組（P < 0.05）。PCOS患者雄激素產生增加，效能增強，SHBG作為雄激素的運輸載體，在胰島素抵抗組患者減少，導致游離雄激素增多，這使得PCOS患者具有生物活性的雄激素水平升高。而FTI作為雄激素活性的敏感指標在對PCOS患者病情的描述中更具敏感性。李巖等[10]研究得出，雄激素診斷PCOS價值：FAI對PCOS的診斷符合率為74.3%，FAI診斷率明顯高于T及游離睪酮，差異有統計學意義。

胰島素抵抗通過多種方式影響PCOS患者卵巢功能，干擾卵泡發育成熟，出現持續性無排卵狀態，并通過對子宮內膜的影響而導致受孕率降低。Mioni等[11]首次證實在子宮內膜存在胰島素依賴型葡萄糖轉運體，胰島素依賴型葡萄糖轉運體的降低可導致胰島素抵抗，從而破壞子宮內膜局部細胞代謝，并提出子宮內膜局部存在胰島素抵抗。同時，PCOS患者體內高水平的雄激素改變子宮內膜形態與內膜容受性相關細胞因子的表達，最終導致子宮內膜容受性下降[12]。本研究結果顯示當HOMA-IR≥1.66時，PCOS不孕患者IVF-ET治療后臨床妊娠率、活產率顯著低于對照組，差異有統計學意義，而早期流產率則較對照組有升高趨勢。有研究指出，這可能因為胰島素抵抗和高胰島素血癥造成PCOS患者子宮內膜異常增生有關[12]，過度的雄激素和胰島素抵抗導致PCOS婦女子宮內膜功能的改變[13]。而應用二甲雙胍可以增加PCOS患者子宮內膜胰島素依賴型葡萄糖轉運體mRNA的表達[14]。

本文Logistic回歸分析顯示PCOS患者年齡、不孕年限、BMI是妊娠結局的獨立危險因素。有文獻報道當體重超過理想體重的30%～40%、胰島素敏感性約下降50%，產生胰島素抵抗，隨著BMI增加導致胰島素進一步的升高[15]。同時，胰島素的增加導致相應的雄激素增加，雄激素可使肌肉組織對胰島素介導的葡萄糖利用減少而降低胰島素敏感性，可以產生胰島素抵抗。還有研究表明，年齡、BMI、基礎T水平與PCOS患者早期妊娠流產呈正相關[16]，與本研究結果相似。研究認為AMH水平與脂質代謝并無相關性[17]，本研究中兩組的AMH比較差異無統計學意義，與該文獻報道一致。而AMH、Gn量是妊娠結局的保護因素，這與Elgindy等[18]研究結果相似。對48例接受用FSH單促排卵治療的PCOS不孕患者的前瞻性研究[19]發現，基礎AMH值和BMI對初始FSH用量影響最大，其中AMH為最重要的預測因子，治療前的基礎AMH水平每升高1 ng/mL，FSH在周期治療的初始用量平均增加8.2%。但是有研究發現IVF-ET妊娠組卵泡液AMH水平明顯高于非妊娠組，而血清中AMH水平無差異[20]。關于血清AMH水平對IVF-ET妊娠結局的相關性仍需隨機的、大樣本研究以進一步明確。

綜上所述，HOMA-IR升高，行IVF-ET助孕治療的PCOS患者臨床妊娠率、活產率下降，早期流產率呈上升趨勢，HOMA-IR對PCOS患者IVF-ET助孕結局有一定的預測價值。同時，年齡、不孕年限和BMI是PCOS患者IVF助孕結局的獨立危險因素，而AMH是PCOS患者IVF助孕結局的保護因素。

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（收稿日期：2017-08-17 本文編輯：任 念）endprint