不同劑量華法林對高齡穩定性冠心病合并非瓣膜性AF患者的療效和安全性研究

雷 嬌，薛 睿

(青海大學附屬醫院：1.臨床藥學科；2.心血管內科，西寧 810000)

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是最常見的心率失常之一[1]，好發于器質性心臟病患者，在非器質性心臟病也可發生；其最大的危害為血栓形成，可造成心力衰竭，尤其是當心率大于每分鐘150次。目前指南推薦，如無絕對禁忌證，均應抗凝治療[2]。我國目前應用較廣泛的抗凝藥物為華法林，華法林是一種常用的維生素K拮抗劑類口服抗凝藥，它通過干擾維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成過程起到抗凝血作用。研究表明，AF患者應用華法林抗凝治療，可明顯降低卒中發生的相對危險度，全因病死率可降低26%[3-4]。服用華法林后，需要定期檢測患者的INR，根據INR數值調整華法林劑量。但使用該藥個體間差異較大，容易受飲食和其他藥物影響，最重要的是治療窗窄，臨床應用時需嚴密切監測患者凝血功能，頻繁調整藥物劑量，給醫患雙方帶來諸多不便。XIONG等[5]及AMIN等[6]研究表明，在嚴密監測INR的前提下，并不增加出血風險。流行病學調查顯示，我國AF患病率約為7%，其中非瓣膜性AF占50%，瓣膜病性AF占10%[7]。高齡冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)合并非瓣膜性AF患者作為一個特殊群體，抗凝治療一般較為保守，應用華法林劑量差異較大，目前尚缺乏該群體對不同強度華法林抗凝治療的療效和安全性研究，本研究旨在探討不同強度華法林抗凝治療對高齡穩定性冠心病合并非瓣膜性AF患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月至2015年6月本院心內科收治的141例高齡穩定性冠心病合并非瓣膜性AF患者的臨床資料，分為低劑量華法林組和標準劑量華法林組。

低劑量華法林組男39例，女31例，平均年齡(79.26±7.31)歲；標準劑量華法林組男40例，女31例，平均年齡(78.84±8.17)歲。入選標準：(1)年齡大于或等于75歲；(2)反復AF發作或持續性AF，有大于2次的記錄，如心電圖和(或)動態心電圖；(3)左室射血分數(LVEF)≥40%，慢性心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；(4)穩定性冠心病患者，可為陳舊性心肌梗死而目前無任何臨床癥狀或穩定性心絞痛；(5)患者有一定的生活自理能力，包括可以室內或室外活動、自己穿衣、吃飯、服藥等；(6)簽署知情同意書。排除標準：(1)心臟超聲心動圖證實風濕性心臟瓣膜病、心肌病；(2)因其他嚴重疾病，預期生存壽命小于1年；(3)內生肌酐清除率小于30 mL/min(根據Cockroft-Gault方程式計算)或肝功能不全；(4)6個月內曾有消化道出血或腦出血；(5)患有腫瘤、血液系統疾病的患者或有出血傾向者；(6)患者已經服用華法林或其他如達比加群酯等新型抗凝藥物的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 受試者均服用齊魯制藥有限公司生產的華法林鈉片(每片2.5 mg)；低劑量組每日16時開始口服華法林1.25 mg，4 d后檢測INR值，達標范圍為1.5～2.1，如果INR<1.5，加服0.625 mg，以此類推，直至INR達標，如果INR>2.1，將華法林劑量減少0.625 mg，以此類推，直至INR達標；INR不穩定時，1周監測1～2次，逐漸穩定后1周監測1次，連續3次監測結果均穩定，可改為1月1次；標準劑量組每日16時開始口服華法林2.5 mg,INR達標范圍為2.2～2.7,服用時間、INR監測頻率及藥物調整原則均與低劑量組相同。

1.2.2觀察指標 觀察治療后1、3、6、12、18個月患者肝腎功、大小便潛血、血常規等指標，觀察治療前、治療12個月后的頭顱磁共振檢查，比較兩組患者臨床復合終點和安全終點；臨床復合終點包括全因死亡、隨訪過程中出現的血栓栓塞事件和安全事件[8]。血栓栓塞事件包括缺血性腦卒中、腔隙性腦梗死、短暫性腦缺血發作(TIA)、外周血管栓塞、無癥狀腦卒中及肺栓塞；安全事件主要為出血事件，包括腦出血、胃出血、腎臟、皮膚、黏膜、牙齦等出血,并分別計算服藥過程中血栓栓塞事件和出血事件發生率。

表1 兩組基線特征比較

1.2.3隨訪 由心血管內科臨床藥師和心內科醫師進行隨訪，一般采用電話、門診隨訪，也可住院時隨訪；患者隨訪時間為7～18個月，平均(15.17±5.36)月；低劑量組有1例男性隨訪1個月因急性心肌梗死死亡，未計入統計，失訪1例男性和1例女性；標準劑量組有2例男性、1例女性患者因無法耐受經常復查INR，退出試驗；共有135例完成試驗；低劑量組67例，男37例，女30例，平均年齡(78.74±8.15)歲；標準劑量組68例，男38例，女30例，平均年齡(78.34±7.96)歲。

2 結 果

2.1兩組基線特征比較 兩組患者分別在性別、年齡、BMI、LEVF、合并癥數量、肌酐清除率、CHA2DS2VASc、HAS-BLED評分等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2兩組臨床復合終點事件比較 兩組患者全因死亡、缺血性腦卒中、無癥狀腦卒中及肺栓塞比較，差異無統計學意義(P>0.05)，低劑量組腔隙性腦梗死及外周血管栓塞發生率顯著高于標準劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組安全終點事件比較 兩組患者腦出血、胃出血發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而標準劑量組在腎臟出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血等方面發生率顯著高于低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組安全終點事件比較[n(%)]

2.4兩組華法林服用劑量和INR水平比較 低劑量組患者INR水平明顯低于標準組，差異有統計學意義(P<0.05)，INR值越小，患者出血事件發生率越低，而栓塞事件發生率越高，INR值越大，患者出血事件發生率越高，而栓塞事件發生率越低，見表4、圖1。

表4 兩組華法林服用劑量和INR水平比較

圖1 出血和血栓時間發生率與INR的關系

3 討 論

AF是一種慢性進展性疾病，根據心電圖或動態心電圖易于明確診斷，2010年歐洲心臟病學會的AF治療指南明確提出，治療目的為降低AF患者病死率、腦卒中發生率和住院率，改善患者心功能，提高生活質量[9]。目前房顛治療策略調整為抗凝治療、控制心室率、治療基礎心臟病、除去誘因等為主的治療方法。抗凝治療被認為是最有效控制患者病死率的方法[10]。目前歐美最新AF治療指南建議除孤立性AF和有禁忌證外，所有AF患者均應服用抗凝藥物以預防血栓栓塞，并且應根據AF患者危險分層采取不同的抗栓治療策略[11]。多數研究表明，年齡大于75歲的高齡患者抗凝前均應給予CHA2DS2VASc評分和HAS-BLED評分，評估栓塞和出血的風險，高齡患者抗凝標準可較年輕患者略保守，一般INR維持在1.5～2.6，以降低出血風險[12-14]。

華法林作為抗凝藥物，在使用過程中需密切觀察消化道、皮膚黏膜、牙齦等有無出血癥狀并及時檢測INR等指標，用來指導調整藥物劑量。華法林對已經生成的凝血因子并無直接對抗作用，須等體內這些因子相對耗竭后，繼而發揮抗凝效應，起效較緩慢，而停藥后藥效持續時間較長。因此，患者依從性明顯降低，進而影響使用華法林的療效及安全性。這也是我國抗凝藥物使用比例較發達國家明顯降低的原因。目前我國市場已有以凝血酶為靶點的新型抗凝藥物(如達比加群酯)，它在使用時不需進行頻繁地檢測凝血功能和進行劑量調整，且該藥與食物的相互作用不明顯、使用較華法林方便，但價格昂貴，只有少數患者使用。值得關注的是，華法林及達比加群酯用于抗凝治療均伴有出血風險，而達比加群酯代謝較華法林快，出血風險相對較低，但在高劑量使用和在高齡患者的應用，出血發生率更髙。劉娜等[15]和CHUNG等[16]研究表明華法林對非瓣膜性AF患者的抗凝治療是安全有效的，只要嚴格掌握好華法林的適應征，遵循個體化原則，保持醫患之間的聯系，定期抽血檢測，可以避免嚴重或致命性出血事件的發生。

本研究探討了高齡穩定性冠心病合并非瓣膜性AF患者服用不同強度華法林抗凝治療，探討不同劑量華法林對該類患者的臨床療效和安全性。結果表明低劑量組與標準劑量組比較，INR值明顯降低，而華法林用量也明顯減少，全因死亡和缺血性腦卒中發生率兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；此外，CHISHAKI等[17]及FARR等[18]研究發現應用華法林治療非瓣膜性AF，嚴重出血并發癥的發生率與安慰劑組比較差異無統計學意義(P>0.05)，而卒中發生率顯著低于安慰劑組，服用華法林組患者整體獲益較大，建議非瓣膜性AF如無禁忌證，均應抗凝治療。抗凝藥物導致的出血事件一直是臨床治療中重點關注的安全事件，降低出血發生率也是臨床上的一個難題，筆者研究表明，標準劑量組的輕度出血顯著高于低劑量組，而致命性出血兩組比較未見顯著差異。此外，應當重視檢測INR，它不僅能反映短期內患者體內凝血情況，也可對出血和栓塞的發生有預測作用。

綜上所述，不同強度的華法林治療高齡穩定性冠心病合并非瓣膜性AF患者均有效，低劑量華法林安全性更優于標準劑量。本研究尚需擴大樣本量，以獲得更加真實可靠的數據。

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