同步抗感染治療對合并幽門螺桿菌感染非酒精性脂肪肝病患者治療結局的影響研究

黃 靜，陳湘清，郭東升，吳 奮

(武警江蘇總隊南京分院內科，江蘇南京 210028)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一類排除酒精及其他明確損肝因素所致的慢性肝臟疾病。近年來的相關研究進一步指出，NAFLD其本質為一種代謝綜合征及某些應激性改變發生于肝臟的異常情況，除受遺傳易感性影響以外，機體胰島素抵抗(insulin resistance,IR)在其病理進展過程中或扮演有重要角色[1-3]。若未及時獲得有效治療，部分NAFLD患者其病情可持續進展為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭等終末期肝病及肝癌等[4]。隨著人們生活方式尤其是飲食習性的顯著改變，NAFLD在我國已成為僅次于病毒性肝炎的常見肝臟疾患[5]。與此同時，近年來的相關研究已肯定幽門螺桿菌(Hp)感染是IR的一項危險因素[6]。那么基于IR與NAFLD病理進展的關系，是否即預示著可將Hp感染直接歸結為NAFLD的危險因素或是說通過將Hp根除是否可對NAFLD患者的臨床治療結局產生積極影響，目前尚不十分清楚，本研究擬在此方面做出一定探索，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取于2011年7月至2016年10月在本院確診并接受治療的合并Hp感染的NAFLD患者291例作為本研究對象。納入標準：(1)符合NAFLD診斷標準[7]；(2)胃黏膜組織快速尿素酶試驗陽性，13C或14C呼氣試驗陽性；(3)患者知情同意并簽署知情同意書，同時經醫院醫學倫理學委員會審批同意。排除標準：(1)合并有飲酒史或折合乙醇攝入量男性大于或等于140 g/周，女性大于或等于70 g/周；(2)合并有可致脂肪肝的某些特定疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝豆狀核變性及全胃腸外營養等；(3)合并內分泌異常及與代謝相關性疾病等，如糖尿病與甲狀腺功能亢進等；(4)合并重度感染、貧血、嚴重心腦血管疾病及嚴重肝腎功能障礙者；(5)近期或當前正在接受可致肝酶譜升高相關藥物治療者。291例患者分為觀察組(147例)與對照組(144例)。觀察組男99例，女48例；年齡37～68歲，平均(46.8±11.4)歲；輕、中、重度脂肪肝分別為48、90、9例。對照組男93例，女51例；年齡39～67歲，平均(45.9±10.8)歲；輕、中、重度脂肪肝分別為45、93、6例。組間比較兩組患者的性別、年齡及脂肪肝病情程度等基線資料均差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2方法 所有患者在治療期間均合理控制飲食并加強鍛煉，對照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(廠家：德國A.Nattermann &Cie.GmbH，商品名：易善復，規格：228 mg/粒)與二甲雙胍(廠家：北京圣永制藥有限公司，商品名：君力達，規格：0.25 g/片)，給藥劑量為多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒/次，3次/d，二甲雙胍2片/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上加用根除Hp的四聯療法：奧美拉唑腸溶膠囊(廠家：悅康藥業集團有限公司，規格：10 mg/粒)2粒+阿莫西林膠囊(廠家：西安康拜爾制藥限公司，規格：0.25 g/粒)4粒+克拉霉素膠囊(廠家：浙江普洛康裕制藥有限公司，商品名：裕君先，規格：0.25 g/粒)2粒+膠體果膠鉍膠囊(廠家：中國醫藥研究開發中心有限公司，規格：50 mg/粒)2粒，均口服，給藥劑量為2次/d，連續服用2周。四聯療法停藥1個月后復查Hp根除情況，其他研究指標及臨床療效在治療2個月后考察或評定。

1.3治療結局評價

1.3.1復查時的Hp根除情況 采用14C尿素呼氣試驗進行檢測[8]，檢測儀器采用東西儀(北京)科技有限公司生產的HP測試儀/14C檢測儀。

1.3.2血脂及穩態模型的胰島素抵抗指數(homeostasis model of assessment insulin resistance,HOMA-IR) 分別于治療前后采用全自動生化分析儀檢測患者的空腹血清總膽固醇(total cholesterol,TC)與三酰甘油(triglyceride,TG)；另采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)，采用全自動化學免疫分析儀檢測空腹胰島素(fasting insulin,FIns)，HOMA-IR計算公式為[9]：HOMA-IR=(FBG×FIns)/22.5。

1.3.3肝功能指標 主要考察谷氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase,ALT)與天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase,AST)兩項肝功能指標，分別于治療前后采用全自動生化分析儀進行測定。

1.3.4臨床療效[10]結合肝臟B超檢查擬定。(1)治愈：臨床癥狀、體征完全消失，B超聲像圖明顯好轉，肝功能恢復正常，TC下降超過20%，TG下降超過40%；(2)顯效：臨床癥狀、體征好轉或消失，B超聲像圖明顯好轉，肝功能恢復正常，TC下降10%～20%，TG下降20%～40%；(3)有效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能基本恢復正常，TC下降10%～20%，TG下降20%～40%；(4)無效：臨床癥狀、體征及各項檢查結果未達以上標準或仍在進展者。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1復查時Hp根除情況 復查時觀察組Hp轉陰138例，Hp根除率為93.88%(138/147)，對照組未有Hp轉陰病例。

2.2治療前后血脂與HOMA-IR改變情況 治療前組間比較血清TC、TG及HOMA-IR水平，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者該3項指標數值均顯著降低，與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.01)，治療后組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，3項指標數值降低程度均以觀察組更顯著(P<0.05)，見表1。

2.3治療前后的肝功指標改變情況 治療前組間血清ALT與AST水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者ALT與AST水平君顯著降低，與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.01)，治療后組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，ALT與AST指標數值降低程度均以觀察組更顯著(P<0.01)，見表2。

表1 兩組患者治療前后血脂與HOMA-IR改變情況

a：治療前組間比較；b：觀察組治療前后比較；c：對照組治療前后比較；d：治療后組間比較

表2 兩組患者治療前后的肝功指標改變情況

續表2 兩組患者治療前后的肝功指標改變情況

a：治療前組間比較；b：觀察組治療前后比較；c：對照組治療前后比較；d：治療后組間比較

2.4兩組患者的臨床療效比較 治療2個月后，觀察組臨床總有效率為91.84%，對照組為75.00%，組間比較差異有統計學意義(Z=3.295，P=0.001)，見表3。

表3 兩組患者的臨床療效比較

3 討 論

NAFLD對人體健康存在有非常大的威脅，其不僅會直接影響到患者的肝膽系統，同時還與IR、高脂血癥、病態肥胖、多種血液系統疾病[11]、動脈粥樣硬化[12]及肺部脂肪栓塞[13]等多種疾病具有密切關聯性。NAFLD當前在西方國家的發病率為20%～30%[14]，我國部分相對較發達地區業已達到16%左右[15]，在10年內其發病率翻了一倍之多，甚至表現有超越病毒性肝炎的趨勢[16]。與此同時，遭受NAFLD困擾的人群也已從中老年階段擴展到了青春期后，甚至包括極個別兒童[17]。NAFLD正逐步成為21世紀我國最重要的公共健康問題之一[18]。故最大程度尋求可能會對NAFLD病情進展產生重要影響的因素，繼而采取有針對性地防治措施是降低該疾病社會危害性的重要途徑。

NAFLD的發病機制目前尚未完全闡明，其中“二次打擊”學說被奉為相對經典的發病機制而獲得了頗高認可度。首次打擊主要為脂肪于肝實質細胞內發生過度聚集，多項研究已證實該過程與IR有關，而IR的主要影響則是致使TG的合成及轉運功能發生紊亂。第二次打擊主要為氧化應激反應，是一種以首次打擊為基礎同時經活性氧誘導，繼而發生于肝實質細胞內的炎性反應[19]。可見NAFLD發病的始動因素與IR關系甚密。上調葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters,GLUT)水平繼而促使細胞吸收葡萄糖是胰島素最基本的生物學功能。細胞在磷酸化進程及新陳代謝的過程中將更大量地攝取葡萄糖，而在葡萄糖過剩的情況下即會以糖原的形式儲存于肝臟供之后使用。儲存脂類并抑制其分解是胰島素的另一個生物學功能[20]。脂類在出現分解后將導致更多的游離性脂肪酸進入到機體循環之中，當濃度達到一定程度即可對胰島素信號造成損傷，葡萄糖代謝清除率相應降低，過高的葡萄糖水平反過來促使胰島素分泌量升高，最終導致脂類聚集和分解失衡。由此可見，IR與脂質聚集是一個交互促進與影響的過程。IR存在于單純脂肪肝及NASH，外圍的IR可動員外周脂肪繼而提高游離脂肪酸在血漿中的濃度。然而，肝臟的氧化作用及對游離脂肪酸的利用卻是被抑制的，這在一定程度導致經酯化作用合成的甘油三酸酯水平呈增高趨勢，同時肝臟自身的TG分泌量呈降低趨勢，從而造成脂肪持續在肝臟細胞內蓄積[21]。

Hp是一種定植于胃黏膜的革蘭陰性微需氧桿菌，當前Hp感染在全球范圍內尤其是在發展中國家愈發呈現出高度流行趨勢，文獻顯示我國的Hp感染率為40%～70%[22]。大量臨床研究表明，Hp不僅參與慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌等胃腸部疾病的發生，而且還可能與許多胃腸部之外其他疾病的發生及進展[23-24]。當前有不少文獻對Hp感染與IR的關系進行了揭示，多方研究支持將Hp感染根除對減輕IR有益的結論[6,25]。Hp感染還與血脂代謝紊亂有關，通常Hp感染者其TC、TG水平均較非感染者明顯偏高。分析認為除受上述胰島素作用的影響外，也可能存在有其他機制。如有研究認為，Hp感染可通過某些促炎細胞因子，如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、干擾素-α(INF-α)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的作用，繼而誘使脂質譜發生改變。同時這些促炎細胞因子也能經多途徑對脂質代謝產生直接或間接影響[26-27]。另有研究認為，在由Hp感染所引發的漫長輕度炎性反應過程中，其患者體內發生糖異生及異常的脂蛋白代謝將增加TG合成量，同時其分解速度變慢，機體血脂水平因此出現改變，在脂肪細胞在肝臟發生沉積后，即可觀察到肝臟組織有表現出細胞纖維化或產生膠原等病理學改變[28]。

由以上分析可知，一方面NAFLD的病情發生及進展與IR和血脂存在關聯，另一方面IR和血脂也會受到Hp感染的影響。那么通過同步抗感染治療將Hp根除是否可對NAFLD的臨床治療結局產生積極影響？如果可行，則可為當前NAFLD的臨床治療提供新的路徑與策略。與此同時，本研究在選擇治療結局的評價指標方面，除了常規進行療效統計外，重點還考察了患者的Hp根除率及IR指數、血脂、肝功等相關指標的改變情況。結果顯示，四聯療法停藥1個月后復查時觀察組Hp根除率為93.88%(46/49)，對照組未有Hp轉陰病例；治療后兩組患者TC、TG、HOMA-IR、ALT及AST水平均較治療前顯著降低(P<0.01)，且治療后組間比較差異有統計學意義，各指標數值降低程度均以觀察組更顯著(P<0.05)；治療2個月后，觀察組臨床總有效率為91.84%，對照組為75.00%，組間比較差異有統計學意義(Z=3.295，P=0.001)。該結果提示，通過同步抗感染治療將Hp根除，可一并降低患者機體IR指數，同時糾正血脂水平與肝功，最終改善NAFLD的臨床治療結局。本研究的不足之處在于樣本量偏少，擬在后續工作中擴大樣本量進一步求證。

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