非酒精性脂肪肝病患者血漿同型半胱氨酸與頸動脈內中膜厚度的相關性研究

王艷　涂萍　徐定波　李圣堅　楊枝

【摘要】 目的：探討非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者同型半胱氨酸（Hcy）與頸動脈內中膜厚度（IMT）的相關性及發(fā)病的危險因素。方法：選取2013年1月-2015年6月本院體檢人群中經(jīng)B超檢查為NAFLD的患者112例為NAFLD組，并選取同期B超檢查正常的人群130例為對照組（NC組）。檢測兩組血漿Hcy，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG），空腹胰島素（FINS），測定左右頸動脈IMT（IMT-L、IMT-R），同時計算體重指數(shù)（BMI），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），并進行相關性分析。結果：NAFLD組BMI、TG、HOMA-IR、Hcy、IMT-L、IMT-R均高于NC組（P<0.01）；相關性分析顯示，NAFLD組平均IMT與BMI、TG、HOMA-IR、Hcy均呈正相關（P<0.05）；Logistic回歸分析顯示，BMI、TG、HOMA-IR、Hcy是NAFLD的主要危險因素（P<0.01）。結論：Hcy是NAFLD發(fā)病的危險因素，且Hcy水平與IMT呈正相關，故臨床需加強對危險因素的監(jiān)測、控制，早期評估心血管風險，以減少心腦血管事件的發(fā)生。

【關鍵詞】 非酒精性脂肪肝； 同型半胱氨酸； 頸動脈內中膜厚度

Study on Correlation between Plasma Homocysteine and Carotid Artery Intima-media Thickness in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease/WANG Yan，TU Ping，XU Dingbo，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（35）：021-024

【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between homocysteine（Hcy） and carotid artery intima-media thickness（IMT） in patients with non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） and risk factors.Method：A total of 112 cases of NAFLD were examined by B ultrasonic examination in the physical examination population of our hospital from January 2013 to June 2015 were selected as NAFLD group，and 130 cases who had normal B-mode ultrasound examination were selected as control group（NC group）.The serum levels of homocysteine，alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），total cholesterol（TC），triglyceride（TG），high density lipoprotein cholesterol （HDL-C），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），fasting plasma glucose（FPG），fasting insulin（FINS），left and right carotid artery IMT（IMT-L，IMT-R） were detected，body mass index（BMI） and Homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR） of two groups were calculated.Result：BMI，TG，HOMA-IR，Hcy，IMT-L and IMT-R of NAFLD group were all higher than those of NC group（P<0.01）.The correlation analysis showed that the average IMT in NAFLD group were positively correlated with BMI，TG，HOMA-IR and Hcy（P<0.05）.Logistic regression analysis showed that BMI，TG，HOMA-IR and Hcy were the major risk factors for NAFLD（P<0.01）.Conclusion：Hcy is a risk factor for the onset of NAFLD，and the level of Hcy is positively correlated with IMT.Therefore，it is necessary to strengthen the monitoring and control of the risk factors and to assess the cardiovascular risk early in order to reduce the occurrence of cardiovascular events.

【Key words】 Non-alcoholic fatty liver disease； Homocysteine； Carotid artery intima-media thicknessendprint

First-authors address：The Third Hospital of Nanchang，Nanchang 330009，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.35.006

近年來，生活方式的改變和飲食攝入過量導致了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行，心血管疾病成為這類患者死亡的主要死因[1]，這對人們健康及公共衛(wèi)生造成極大危害。NAFLD患者中，胰島素抵抗可以導致肝細胞的脂肪酸代謝障礙，從而加重肝臟脂肪變性[2-3]。而胰島素抵抗也可以促進心血管疾病的發(fā)展。頸動脈內中膜厚度（IMT）被證實與心血管疾病有很強的相關性，主要用于評價動脈粥樣硬化[4]。研究證實NAFLD與頸動脈IMT呈正相關[5]，同型半胱氨酸（Hcy）在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，是心血管疾病的獨立危險因子[6]，可以加重胰島素抵抗，促進動脈粥樣硬化的進展[7]。本研究通過對NAFLD患者血漿Hcy與頸動脈IMT關系進行相關性研究，以進一步探討NAFLD危險因素及與心血管病變的相關性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2015年6月本院體檢人群中經(jīng)B超檢查為NAFLD的患者112例為NAFLD組，并選取同期B超檢查正常的人群130例為對照組（NC組），其中NAFLD的診斷根據(jù)中華醫(yī)學會肝臟病學分會診斷標準[8]。納入標準：依據(jù)B超影像圖診斷為脂肪肝；無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/周（女性<70 g/周）。排除標準：病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎患者；嚴重肝腎功能不全、心力衰竭患者；正在使用糖皮質激素、雌激素、甲氨蝶呤、他莫昔芬、抗生素、胺碘酮、維生素B、葉酸、阿司匹林、茶堿的患者。患者均對本研究知情并簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 （1）通過詢問病史及體格檢查，記錄兩組患者的性別、年齡、身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI），測定收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）；（2）兩組均空腹10 h，分別抽靜脈血3 mL，采用拜耳2400型全自動生化分析儀檢測天門冬氨酸轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、同型半胱氨酸（Hcy），計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；（3）采用彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組左、右頸動脈IMT（IMT-L、IMT-R）。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗；危險因素采用Logistic多元線性逐步回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況及生化指標比較 兩組性別、年齡、AST比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；NAFLD組BMI、SBP、DBP、ALT、TG、TC、LDL-C、FPG均高于NC組，HDL-C低于NC組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表1。

2.2 兩組FINS、HOMA-IR、Hcy及IMT的比較 NAFLD組FINS、HOMA-IR、Hcy、IMT-L、IMT-R均高于NC組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表2。

2.3 NAFLD的危險因素分析 經(jīng)相關性分析顯示，NAFLD組平均IMT與BMI、SBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR、Hcy均呈正相關（P<0.05），與HDL-C呈負相關（P<0.01），見表3。以平均IMT為應變量，將有意義的變量納入方程進行Logistic回歸分析，結果顯示，BMI、TG、HOMA-IR、Hcy是NAFLD的主要危險因素（P<0.01），見表4。

3 討論

研究表明，NAFLD患者發(fā)生動脈粥樣硬化和心肌梗死、腦卒中的概率顯著高于對照人群[8-9]，有學者甚至認為NAFLD是動脈硬化的標志[10]。Fracanzani等[11]在針對NAFLD患者的對照研究中指出，NAFLD是心血管損害的危險因素之一，并能作為心血管風險的評估，因為一經(jīng)診斷NAFLD，其動脈粥樣硬化即已存在。在NAFLD中，胰島素抵抗是疾病的始動因素并貫穿在疾病的病理生理過程中，其不僅促進肝臟脂肪生成，也參與了氧化應激，并產(chǎn)生大量活性氧（ROS）及促進炎癥因子分泌，如白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）等，這些氧化應激產(chǎn)物與血管內皮功能障礙、動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關。本研究結果顯示，NAFLD組TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR均高于NC組，HDL-C低于NC組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），提示NAFLD患者已經(jīng)出現(xiàn)胰島素抵抗，產(chǎn)生高胰島素血癥和血脂異常；經(jīng)相關性分析顯示，NAFLD組平均IMT與HOMA-IR呈正相關（P<0.05）；Logistic分析也顯示HOMA-IR是NAFLD的主要危險因素（P<0.05）。

Hcy是蛋氨酸在肝臟代謝的中間產(chǎn)物，Hcy能改變細胞內的脂質代謝，升高的血清Hcy水平與脂肪肝的形成可能相關[12]。研究表明，Hcy與氧化應激、2型糖尿病、心血管疾病和動脈粥樣硬化相關[13-14]，且NAFLD患者中Hcy水平升高，并與胰島素抵抗的嚴重程度相關[15]。有學者認為，Hcy水平升高是頸動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素[16-17]，且亞洲人群（包括中國）的Hcy水平明顯高于其他地區(qū)[18]。Hcy在體內的代謝主要有兩條途徑：包括再次甲基化回到蛋氨酸，或者通過反式硫化通路形成半胱氨酸。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy能夠抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活化，通過氧化應激破壞胰島素信號傳導通路[19-20]。Werstuck等[21]發(fā)現(xiàn)Hcy能誘導內質網(wǎng)應激反應，激活腺苷酸活化蛋白激酶，上調膽固醇調節(jié)元件結合蛋白水平，導致肝臟脂質代謝紊亂。Matté等[22]研究發(fā)現(xiàn)Hcy誘導氧化應激和炎癥反應。本研究結果顯示，NAFLD組Hcy水平顯著高于NC組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），提示Hcy在NAFLD發(fā)病中起一定的作用。經(jīng)相關性分析顯示，NAFLD組平均IMT與Hcy水平呈正相關（P<0.05），且Logistic分析也顯示Hcy是NAFLD的主要危險因素（P<0.05），提示血漿Hcy可能與NAFLD患者更容易發(fā)生動脈硬化有關。而且本研究結果還顯示，BMI和TG也是NAFLD的主要危險因素（P<0.05），這與之前的研究也是一致的[11]。當然本研究也有一些不足，首先本研究使用HOMA-IR評價胰島素抵抗，相較于葡萄糖鉗夾實驗是不夠精確的；其次本研究靠超聲診斷NAFLD，可能因診斷醫(yī)師的專業(yè)水平和臨床經(jīng)驗產(chǎn)生誤差。endprint

綜上所述，臨床需要加強對這些代謝指標進行監(jiān)測，控制危險因素，對NAFLD患者心血管風險進行早期評估，以減少心腦血管事件的發(fā)生。

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（收稿日期：2017-11-14） （本文編輯：董悅）endprint