影像引導下立體定向放射治療肺癌的初步臨床實踐

羅偉明 陳 劍 董海權 李云海*

（1 復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院，上海 200240；2 上海市質子重離子醫院，上海 200240）

早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首選治療方式是手術治療。但是相當一部分患者因為內科疾病，如冠心病、肺大皰等無法耐受手術，或者因為年齡等原因拒絕手術。放療是這些患者的主要選擇之一。常規分割的放射治療對于早期NSCLC的療效不佳，通常其原發腫瘤的控制率為30%～40%，中位生存率在18～33個月，3年和5年生存率一般不超過30%和15%。局部復發是常規放療治療失敗的主因[1]。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）在近年開始應用于NSCLC，并取得了良好的療效，甚至可與手術媲美，且不良反應較低，逐漸成為不能手術的早期非小細胞肺癌患者的根治性治療手段。此外，對于一些轉移到肺部，但數目＜5個的所謂“寡轉移”病灶，研究表明，部分患者如果能行積極的局部治療，也可獲得顯著的收益。SBRT對這類患者也是相當好的選擇。復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院，是位于上海西南地區唯一一家有腫瘤放射治療科的醫院，我院擁有瓦里安 trilogy型加速器，擁有錐形束CT（cone beam CT ，CBCT）在線校準，影像引導調強放射治療（imageguided radiation therapy，IGRT）的能力，本文就我院進行SBRT技術在寡轉移肺癌中的初步實踐進行總結。

1 材料與方法

1.1 一般資料：2014年8月至2014年12月，我院使用SBRT技術治療了3例寡轉移肺癌患者，原發灶均獲得病理學確診，1例肺腺癌，1例肝癌，1例宮頸癌。病灶數為4個。患者一般情況良好，KPS評分：70～80。

1.2 放療實施：使用真空墊、熱塑膜等固定患者。定位CT使用增強掃描，患者自由呼吸。掃描范圍覆蓋腫瘤、全肺和放射野所經過的全部解剖部位。根據定位CT、診斷CT影像決定大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）。GTV外放5～10 mm為計劃靶區體積（planning treatment volume，PTV）。處方劑量為50 Gy/10次。勾畫正常組織及危及器官，如脊髓、肺、食管、近端支氣管樹、心臟等并給予劑量限制。每次照射實施前均使用CBCT校正腫瘤位置，記錄每次照射時的誤差距離，并使用在線自動校準技術，保證誤差不超過3 mm后方可照射。

1.3 隨訪與評估：放療中每周對患者進行1次不良反應評估，放療結束后每3個月隨訪1次，2年以上則每半年隨訪1次。隨訪內容包括腫瘤情況和不良反應評估，使用CT掃描、根據實體瘤療效評價標準（RESIST 1.1）評估患者療效，采用 Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0（CTCAE 4.0）標準評估患者的急性不良反應（放療后3個月內）。

2 結 果

2.1 SBRT具體實施情況：放射治療前，使用CBCT進行影像在線校準，3個患者4個病灶在頭腳方向上的平均誤差為（2.6±1.2）mm，前后方向為（4.6±4.5）mm，左右方向為（3.1±1.3）mm。所有治療均在線校準后進行治療。治療過程順利，未有患者需要重新擺位后重新在線校準。

2.2 SBRT近期療效和不良反應：3例患者均按計劃完成治療，1例患者治療后4個月因疾病進展死亡，死亡前受到照射的病灶評價為SD，也未出現與SBRT相關的不良反應。1例患者隨訪13個月后病灶評價完全緩解（complete remission，CR），除Ⅰ度皮膚反應外，未發現SBRT治療相關不良反應。1例患者治療2個病灶，隨訪11個月疾病穩定（stable disease，SD），除晚期1度肺纖維化以外，未發現SBRT治療相關不良反應。

3 討 論

放射治療的要旨在于正常組織能耐受的情況下給予腫瘤組織盡可能大的劑量。分次照射使正常組織有時間修復，拉開與腫瘤修復能力的差距，提高治療效能；這成為傳統的常規放療分割照射（1.8～2 Gy/次）的主要理由。然而有相當一部分腫瘤細胞，常規照射的劑量并不能滿意地控制其生長，根據放射生物學理論計算，單次大劑量的大分割照射可能對這部分腫瘤細胞效果更佳。大分割照射在顱內腫瘤中最先應用，常常被稱為立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS），SRS實現了理想中的精確、安全的單次大劑量照射。20世紀90年代早期，Lax和Blomgren等研究者開始探索位于顱外的體部腫瘤（如肝、肺）的大分割照射，并獲得了令人鼓舞的結果[2-3]。體部的大分割放療被稱為SBRT，美國放射腫瘤學會（American Society of Radiation Oncology，ASTRO）對其定義為：“對頭顱以外的體部目標給予1次或數次的高劑量照射，其放射治療計劃滿足靶區獲得高劑量、靶區以外劑量則下降非常迅速”。SBRT具有精度高、病灶劑量高但正常組織和器官劑量低、所需放療次數少的特點，21世紀以來逐漸成為不能手術的早期非小細胞肺癌患者的根治性治療手段。

來自Plama等的研究成果顯示了從20世紀末到21世紀初的近10年中隨著SBRT的逐漸加入和廣泛使用使高齡（≥75歲）早期肺癌患者的總生存獲得了提高，而同時期接受手術治療患者的療效仍維持在相同水平[4]。此外，一項分析表明，SBRT對患者而言治療更便利，在老齡化患者增多的趨勢下較傳統放療更有治療效益，且有助于減少醫療支出[5]。因此，在非小細胞肺癌治療中，SBRT逐漸受到越來越多的關注，現在，NCCN指南和ESMO臨床時間指南[6]中，均推薦SBRT為不能手術的非小細胞肺癌患者的一線治療選擇，SBRT成為非小細胞肺癌放療新方式之一。SBRT的報道療效不一，越來越多的證據證明生物等效劑量（biological effective dose，BED）＞100 Gy是一個關鍵的劑量點。來自日本的Onishi 等研究表明，BED＞106 Gy組，3年局控為92.5%，遠高于整體的79.6%，3年總生存率也從47.1%上升至62.2%。隨后3年作者進一步增加病例后顯示，BED是否＞100 Gy仍然是一個顯著影響局控和生存率的因素。Grills和Zhang等獲得了與上述類似的研究結果，Grills的臨床研究獲得的BED分界數值是105 Gy，而Zhang的薈萃分析表明，這個關鍵的分界值應該在83.2～106 Gy[7-8]。

復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院是上海閔行區唯一能進行放射治療的醫院。2011年我院安裝了新型的瓦里安trilogy直線加速器，能進行影像引導放射治療和弧形調強放射治療，使得我院擁有進行高精度SBRT的技術能力。在閔行區肺癌患者對治療水平要求日漸提高的背景下，我科提出建立特色專科任務，并將肺癌的SBRT技術作為其中之一進行研究。本研究表明，擺位誤差頭腳方向上的平均誤差為（2.6±1.2）mm，前后方向為（4.6±4.5）mm，左右方向為（3.1±1.3）mm，經過在線CT校準，誤差均＜3 mm，提示我院定位、制模和擺位技術可滿足SBRT的要求標準。短期隨訪提示不良反應小，未發現2級及以上的不良反應，晚期不良反應有待進一步隨訪。使用5 Gy×10次的劑量，短期療效好，今后有待累積病例，增加治療經驗；并考慮在早期肺癌患者中開展劑量遞增研究，以進一步提高療效。

參考文獻

[1] Sapkaroski D,Osborne C,Knight KA.A review of stereotactic body radiotherapy - is volumetric modulated arc therapy the answer?[J].J Med Radiat Sci,2015,62(2):142-151.

[2] Blomgren H,Lax I,N?slund I,et al.Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator.Clinical experience of the first thirty-one patients[J].Acta Oncologica,1995,34(6):861-870.

[3] Lax I,Blomgren H,N?slund I,et al.Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen.Methodological aspects[J].Acta Oncologica,1994,33(6):677-683.

[4] Palma D,Visser O,Lagerwaard FJ,et al.Impact of introducing stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage I nonsmall-cell lung cancer: a population-based time-trend analysis[J].J Clin Oncol,2010,28(35):5153-5159.

[5] Smith BD,Haffty BG,Wilson LD,et al.The future of radiation oncology in the United States from 2010 to 2020: will supply keep pace with demand? [J].J Clin Oncol,2010,28(35):5160-5165.

[6] Vansteenkiste J,De Ruysscher D,Eberhardt WEE,et al.Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and followup[J].Ann Oncol,2013,24 Suppl 6(suppl 6):vi89-vi98.

[7] Onishi H,Araki T,Shirato H,et al.Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma:clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study[J].Cancer,2004,101(7):1623-1631.

[8] Grills IS,Hope AJ,Guckenberger M,et al.A collaborative analysis of stereotactic lung radiotherapy outcomes for early-stage nonsmall-cell lung cancer using daily online cone-beam computed tomography image-guided radiotherapy[J].J Thorac Oncol,2012,7(9):1382-1393.