甲氨蝶呤在克羅恩病維持緩解期的臨床療效觀察

張麗虹 李曉紅 張喜晶 劉 紅 萬雪晶 姚旖旎

（黑龍江省大慶市人民醫院消化科，黑龍江 大慶 163316）

克羅恩病是一種原因不明的炎癥性腸道疾病。其發病可能與ATG16L1、TNFSF1基因的表達，抗生素、阿司匹林的應用有關[1]。該病在西方國家屬于常見疾病，而在我國則并不常見，故克羅恩病的研究在我國起步較晚。近年來克羅恩病的發病明顯上升，而診斷、鑒別診斷、治療方案（特別對激素無效的患者），已經成為消化科的難點[2]。克羅恩病維持緩解期藥物使用不良反應多、臨床復發率高。本研究早克羅恩病維持緩解期應用甲氨蝶呤，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究時間為2013年5月至2015年10月。研究對象為于我院消化科確診的60例克羅恩病患者，按照隨機數字表法分為2組。其中甲氨蝶呤組30例，包括男19例，女11例，平均年齡（34.6±10.5）歲，平均病程（5.2±2.7）年，平均體質量（56.8±7.6）kg，分型中狹窄型7例、穿透型5例、非狹窄非穿透型18例，病變部位為上消化道2例、回腸17例、結腸1例、回結腸9例。硫唑嘌呤組30例，其中硫唑嘌呤組30例，包括男16例，女14例，平均年齡（33.7±11.4）歲，平均病程（5.8±3.2）年，平均體質量（57.7±7.0）kg，分型中狹窄型6例、穿透型3例、非狹窄非穿透型21例，病變部位為上消化道1例、回腸16例、結腸1例、回結腸12例。兩組患者性別組成、年齡、病程、體質量、病變類型和位置比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法：治療方案包括誘導緩解期和維持緩解期。誘導緩解方法包括手術、生物制劑和激素療法。甲氨蝶呤組在維持緩解期采用甲氨蝶呤治療。硫唑嘌呤組則才維持緩解期采用硫唑嘌呤治療。用法和用量：注射用甲氨蝶呤（5 mg，無菌粉末狀，四川匯宇制藥有限公司生產，國藥準字H20043647）5～10 mg融入0.9%氯化鈉溶液中肌肉注射，2次/周；硫唑嘌呤片（50 mg，浙江奧托康制藥集團股份有限公司生產，國藥準字H33020153）2.5 mg/（kg·d），日劑量分2次口服。

1.3 觀察指標：記錄兩組患者隨訪時間、誘導緩解方法組成，隨訪1年以上的臨床緩解、臨床復發、不良反應、不耐受案例。

1.4 療效判定標準：以CDAI評估辦法作為臨床效果評估依據，其內容包括腹痛、腹部腫塊、糞便、并發癥、體質量、止瀉藥應用及血清紅細胞壓積等8項。共600分。臨床緩解為CDAI評分≤150分，臨床復發為CDAI評分＞150分。

1.5 統計學方法：所有數據均采用SAS8.0統計學軟件處理。誘導緩解療法組成、臨床療效、不良反應及不耐受案例數則采用n表示，組間比較采用卡方檢驗。隨訪時間則采用（±s）表示，同期組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

甲氨蝶呤組中采用激素誘導17例，英夫利昔單抗誘導7例，手術誘導6例，隨訪時間1～3年，平均（2.1±0.6）年。硫唑嘌呤組中采用激素誘導15例，英夫利昔單抗誘導10例，手術誘導5例，隨訪時間1～3年，平均（2.3±0.5）年。兩組患者誘導緩解方式與隨訪時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

甲氨蝶呤組臨床緩解20例，臨床復發10例；發生不良反應共8例，包括白細胞計數降低5例，肝功能異常2例，皮疹1例，其中不耐受2例，原因為白細胞計數下降且對癥治療未見好轉，改為英夫利昔單抗注射治療。硫唑嘌呤組臨床患者23例，臨床復發7例；不良反應共16例，白細胞計數降低7例，肝功能異常4例，脫發2例，閉經1例，胰腺炎1例，包括其中不耐受3例，原因包括白細胞計數明顯降低2例，肝功能異常1例，經對癥治療未見好轉改為英夫利昔單抗注射治療。兩組患者臨床療效及不耐受案例數比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。甲氨蝶呤組不良反應低于硫唑嘌呤組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

克羅恩病又稱為局限性回腸炎、局限性腸炎、節段性腸炎及肉芽腫性腸炎，病程較長。疾病的發生、發展中有眾多炎性細胞因子參與，如細胞間黏附分子、血管細胞黏附因子[3]、生長激素釋放肽及白細胞介素6[4]等。故該病的治療策略為免疫干預和炎癥抑制。硫唑嘌呤為6-巰基嘌呤的衍生物，可通過烷基化作用阻斷SH組群，抑制核酸的生物合成，發揮抑制免疫作用，是克羅恩病維持緩解期的一線藥物。趙金強等[5]研究結果顯示，應用硫唑嘌呤96周克羅恩病患者臨床緩解率達57.1%，而治療后多數患者血常規指標存在異常。甲氨蝶呤可通過抑制二氫葉酸還原酶阻礙細胞DNA的合成[6]。在克羅恩病中，甲氨蝶呤常作為二線藥物，用于硫唑嘌呤不耐受、激素依賴或無效的接替治療。張天宇[7]研究結果顯示甲氨蝶呤在49例克羅恩病患者維持緩解治療中臨床緩解67.4%，其中44例患者納入研究前使用硫唑嘌呤。徐萍萍等[8]研究結果顯示甲氨蝶呤可減少激素依賴患者的激素用量[8]。本研究中甲氨蝶呤的使用是直繼誘導緩解期后的，臨床效果與硫唑嘌呤相當，但其不良反應較少，或作為一線藥物使用。而隨著生物制劑的發展，以不良反應少的藥物協同治療，或可成為主流的克羅恩病維持緩解期治療方案。

參考文獻

[1] 王騰.32例老年克羅恩病臨床特點分析[J].山東醫藥,2015,55(32):68-69.

[2] 胡品津.克羅恩病診治難點[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(4):301-303.

[3] 杜軍,趙孝文,胡翠,等.克羅恩病患者血漿中細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1水平檢測的臨床意義[J].安徽醫科大學學報,2015,50(9):1357-1359.

[4] 曹輝瓊.克羅恩病患者血清ghrelin、CRP和IL-6水平與疾病活動性的關系研究[J].中國醫刊,2016,51(9):41-44.

[5] 趙金強,鄒才俊,夏磊,等.硫唑嘌呤治療克羅恩病的長期療效與安全性分析[J].臨床和實驗醫學雜志,2013,12(12):943-945.

[6] 張春華.甲氨蝶呤與來氟米特治療類風濕性關節炎的臨床療效和安全性研究[J].重慶醫學,2015,44(4):511-513.

[7] 張天宇,鐘捷,王正廷,等.甲氨蝶呤在49例克羅恩病患者維持緩解治療中的療效和耐受性分析[J].中華消化雜志,2016,36(7):466-470.

[8] 徐萍萍,何瑤,陳瑜君,等.甲氨蝶呤治療難治性克羅恩病的療效及安全性分析[J].中華內科雜志,2014,53(3):188-192.