雙側腎上腺占位的診治進展*

張詩婷 綜述 高洪偉 洪天配 審校

(北京大學第三醫院內分泌科，北京 100191)

腎上腺占位患病率約4%，其中約15%為雙側腎上腺占位[1]。既往單側腎上腺占位的研究報道較多，近10年來，雙側腎上腺占位越來越受到關注，有關發病機制、合并的激素分泌異常和代謝異常表現等方面的研究都有新的發現，在治療方法上也進行了一定的探索。隨著微創外科技術的普及，腎上腺占位的手術指征有越來越寬松的趨勢，但雙側腎上腺占位在選擇手術治療時，需要綜合考慮手術的獲益和風險，合理選擇。本文對近年來有關雙側腎上腺占位發病機制和診治進展進行綜述。

1 雙側腎上腺占位的病因

雙側腎上腺占位以病例報告多見，較大樣本的研究少見。2000年Young[2]在一篇有關腎上腺偶發瘤(adrenal incidentaloma)的綜述中指出，雙側腎上腺占位的常見病因以轉移瘤、腎上腺出血、浸潤性疾病(感染、淋巴瘤)和先天腎上腺增生、皮質腺瘤等為主。2016年Lomte等[3]報道，印度西部某三級醫療中心2002～2015年共收治雙側腎上腺占位70例，其中嗜鉻細胞瘤28例(40%)，腎上腺結核19例(27%)，淋巴瘤和轉移瘤11例(16%)，無功能皮質腺瘤3例(4%)。

理論上，不同時期、不同地域、不同醫療機構、不同的診斷方法(影像學診斷或術后病理診斷)所得出的數據必然會存在一定差別，但隨著超聲、CT和MRI等影像學檢查的廣泛應用和健康體檢的普及，雙側腎上腺占位的檢出較前明顯增多，加之感染性疾病的減少，雙側腎上腺占位的疾病譜發生改變是可以預期的。可以推測，目前雙側腎上腺占位的病因以皮質腺瘤(多數為無功能腺瘤)和嗜鉻細胞瘤為相對多見，感染性疾病和轉移瘤的比例有所降低。

2 雙側腎上腺皮質腺瘤或腎上腺增生的發病機制

發病機制并未闡明，但雙側病變的發病機制一定與單側病變有所不同，推測可能存在某些系統性致病因素或與某種遺傳學異常有關。Koch等[4]從合并腎上腺皮質腺瘤的遺傳綜合征中尋找雙側腎上腺腺瘤的發病機制，但并沒有獲得令人鼓舞的結果。近年來，通過雙側腎上腺占位中的促腎上腺皮質激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)非依賴性雙側腎上腺大結節增生(ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia，AIMAH)進行發病機制方面的研究，獲得了一些有價值的發現。

2013年Assie等[5]的研究中，采用全基因組測序方法，33例AIMAH患者中有18例存在ARMC5突變，既有種系突變，也有體細胞突變，體外研究結果顯示ARMC5基因失活使皮質醇分泌減少。ARMC5基因位于染色體16p11.2，所編碼蛋白的作用未明，可能有抑癌作用，ARMC5基因突變失活使腎上腺增生。ARMC5突變的結果，一方面使單個腎上腺皮質細胞分泌皮質醇減少，另一方面導致腎上腺皮質顯著增生，綜合作用的結果是過度增生的腎上腺皮質分泌的皮質醇顯著增多[5]。之后Elbelt等[6]的研究也證實腎上腺大結節增生的發病與ARMC5突變有關。ARMC5基因突變的發現是雙側腎上腺腺瘤或增生發病機制研究方面的重要進展，對以后的相關研究具有極大的啟示作用。

異位激素受體表達是伴皮質醇分泌增多的單側腎上腺瘤和雙側腎上腺結節樣增生的研究熱點之一，在這些病變處已經發現葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose dependent insulinotropic peptide,GIP)、精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)/人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、胰高血糖素等受體異位表達[7]。這些受體均為G蛋白偶聯激素受體，激活后，受體后的G蛋白-環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信號增加均有促進細胞增殖分化和促進皮質醇合成分泌的作用。GIP異位表達可出現進食后皮質醇分泌增多；AVP異位表達可出現直立位皮質醇增多；LH/hCG受體異位表達可出現妊娠后皮質醇增多。

另一個引人關注的發現是在AIMAH患者的腎上腺組織內存在旁分泌的ACTH，且前述異位表達受體的配體可刺激腎上腺內的ACTH分泌，但不受促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)和地塞米松調控[8]。腎上腺內的ACTH和異位表達的激素受體協同促進皮質醇的合成和分泌，這一發現顛覆了“AIMAH為非ACTH依賴性”的這一傳統認知。腎上腺內的ACTH旁分泌、異位激素受體的表達以及ARMC5突變三者之間是否存在相互作用，能否作為伴皮質醇增多的腎上腺腺瘤或腎上腺增生的治療靶點，值得深入研究和期待。

Majnik等[9]研究了糖皮質激素受體單核苷酸多態性與腎上腺偶發瘤之間的關系，結果顯示，在99例單側腎上腺偶發瘤和44例雙側腎上腺偶發瘤患者中，N363S變異體的比例分別為7.1%和20.5%，提示N363S變異體可能在雙側腎上腺腺瘤的發病中發揮作用。N363S變異體的攜帶者表現為對糖皮質激素的敏感性增加，老年攜帶者可出現BMI增加和骨量減少[10]。

此外，Vassiliadi等[11]的研究納入46例雙側腎上腺偶發瘤、39例單側偶發瘤和24例對照，采用標準小劑量地塞米松抑制后的CRH興奮試驗，觀察到41.3%的雙側偶發瘤患者表現為ACTH >10 pg/ml，而ACTH>10 pg/ml的單側偶發瘤患者僅為2.6%，提示下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能調節異常可能與雙側偶發瘤的發病有關。

3 雙側腎上腺占位的內分泌功能評估

與單側腎上腺占位相似，所有雙側腎上腺占位都應進行激素分泌功能評估，包括皮質醇、腎素-血管緊張素-醛固酮、兒茶酚胺、脫氫表雄酮、17α-羥孕酮等，以明確或除外皮質醇增多癥、原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、先天性腎上腺增生等疾病。但雙側腎上腺占位也有不同于單側占位的特點，值得臨床醫生注意。

首先，在雙側占位患者中，腎上腺功能異常的比例顯著高于單側者，其中以亞臨床Cushing綜合征最常見。亞臨床Cushing綜合征是指腎上腺皮質激素分泌過多，但缺乏典型Cushing綜合征的臨床表現，需要借助過夜地塞米松抑制試驗來診斷，目前尚缺乏公認的診斷標準。2016年歐洲內分泌學會發布的腎上腺偶發瘤診治指南[12]推薦，午夜服用1 mg地塞米松，次日清晨血清皮質醇<1.8 μg/dl可排除皮質醇自主分泌(Cushing綜合征或亞臨床Cushing綜合征)，1.9～5.0 μg/dl則可能存在皮質醇自主分泌(亞臨床Cushing綜合征)，>5.0 μg/dl則提示存在Cushing綜合征。Barzon等[1]報道31例雙側腎上腺偶發瘤中，9例(29%)有腎上腺功能異常，其中醛固酮增多癥3例，亞臨床Cushing綜合征3例，腎上腺皮質功能不全2例，先天性腎上腺增生1例，功能異常的比例明顯高于單側占位的17%(29/171)。Vassilatou等[13]的研究也顯示雙側腎上腺占位中亞臨床Cushing綜合征的比例明顯高于單側腎上腺占位，在298例影像學評估為良性的腎上腺偶發瘤中，224例(75.2%)為單側偶發瘤，74例為雙側偶發瘤；單、雙側偶發瘤中合并亞臨床Cushing綜合征的比例分別為17.9%(40/224)和35.1%(26/74)。Meta分析[14]結果顯示，雙側腎上腺占位中亞臨床Cushing綜合征的比例較單側偶發瘤高13.5%(35.6% vs. 22.1%)。

其次，如果雙側腎上腺占位患者存在內分泌激素合成和分泌過多的臨床和實驗室證據，確定哪一側具有內分泌功能，即功能定位，則是后續的主要任務之一，正確定位是隨后微創手術治療的重要前提。雙側腎上腺占位可以兩側均有功能，也可能一側有功能，而另一側沒有功能。可采用的功能定位方法有2種：①腎上腺靜脈取血進行激素測定，以明確哪一側具有分泌激素的功能[15]。該技術是在數字減影X線成像系統引導下，將導管經下腔靜脈置入到左右腎上腺靜脈中，取血測定激素水平。腎上腺靜脈取血屬于有創操作，皮質醇增多癥患者采用該方法時，置管血管的損傷或血栓形成等并發癥風險相對升高，技術上也有一定的難度，尚需要更進一步的研究來評估腎上腺靜脈取血的風險/獲益比，有技術條件的醫療機構可以采用。②使用腎上腺皮質顯影劑(131I標記的6β-iodomethylnorcholesterol，NP-59)進行腎上腺顯像。該檢測方法主要用于合成和分泌皮質醇的腎上腺皮質腺瘤，有些學者認為是評估腎上腺瘤的最佳手段。以前很少用于腎上腺偶發瘤，Papierska等[16]采用該方法對伴亞臨床Cushing綜合征的雙側腎上腺偶發瘤進行功能定位，在15例合并亞臨床Cushing綜合征患者中，4例為單側攝取示蹤劑，9例為一側攝取為主，2例為較小的腎上腺占位攝取占優勢；手術切除優勢側占位后，在術后隨訪的1～4年內，皮質醇增多癥無復發(定義為地塞米松抑制試驗后血皮質醇<3 μg/dl，同時血ACTH <10 pg/ml)，僅單側攝取者術后繼發皮質功能不全的持續時間較長。

另外，左右兩側腎上腺腺瘤可能分泌不同的激素，可以一側分泌皮質醇，另一側分泌皮質醇和醛固酮[17]，也可能一側分泌皮質醇而另一側分泌醛固酮[18]，因此，對每側的占位都應進行激素分泌功能測定。

4 雙側腎上腺占位患者合并的代謝異常

除外腎上腺轉移癌，臨床上發現的雙側腎上腺占位多數是腎上腺偶發瘤，其中無功能皮質腺瘤占大部分，少數是Cushing綜合征或亞臨床Cushing綜合征。由于雙側腎上腺占位中的亞臨床Cushing綜合征的檢出率顯著高于單側占位，因此理論上雙側占位患者合并代謝異常的風險也可能高于單側占位患者。因此，近年來有學者研究了雙側占位患者的代謝指標，并與單側占位進行比較，獲得了一些新的發現。

Majnik等[9]報道，99例單側腎上腺偶發瘤和44例雙側腎上腺偶發瘤中，2型糖尿病的比例分別為22.2%(22/99)和40.9%(18/44)，有統計學差異(P=0.036)。Morelli等[19]報道影像學檢查確診的175例單側偶發瘤(平均年齡63歲)和38例雙側偶發瘤(平均年齡64歲)，BMI、血皮質醇水平在2組間無差異，高血壓、2型糖尿病、血脂異常的比例無差異，股骨頸骨密度雙側組顯著低于單側組，雙側組的椎骨骨折風險顯著高于單側組(OR=2.6，95%CI: 1.2～5.6，調整亞臨床Cushing綜合征、年齡、BMI和骨密度后)。

然而也有結論不同的文獻報道。在Vassilatou等[13]的研究中，298例影像學評估為良性的腎上腺偶發瘤，雖然雙側偶發瘤患者中合并亞臨床Cushing綜合征的比例顯著高于單側組[35.1%(26/74)vs.17.9%(40/224)]，但高血壓、2型糖尿病、糖耐量受損和血脂異常患者的比例在單側組和雙側組間無顯著差異。

上述研究結果不一致的原因可能與研究對象入選標準不同有關，即可能存在混雜因素導致的病例選擇上的偏倚。盡管如此，臨床上應該重視雙側腎上腺占位可能合并的代謝異常，需要對所有雙側偶發瘤患者進行詳細的內分泌激素和代謝指標檢測，這對后續治療方法的選擇有重要參考價值，血糖、血壓、血脂等指標藥物控制欠佳者，切除分泌功能優勢側的占位可能有助于代謝異常的好轉。

5 雙側腎上腺占位的治療

5.1 無功能雙側占位的治療

2016年歐洲內分泌學會發布的腎上腺偶發瘤治療指南[12]建議，良性雙側無功能占位可長期隨訪，不推薦積極行手術治療。在隨訪過程中，若無相關激素升高或高血壓、糖尿病等合并癥病情加重的臨床表現，不建議反復行激素水平測定；對影像學表現不明確、未行手術治療者，建議6～12個月后復查腎上腺CT或MRI平掃，若腫物體積較前增大20%且直徑增長超過5 mm時，可手術切除。腫物直徑≤6 cm的無功能腺瘤可在腹腔鏡下行雙側腎上腺腫物切除術；對于影像學檢查有可疑惡性征象且有局部侵犯表現者，建議開腹行雙側腎上腺腫物切除術[12]。

雖然指南建議直徑≤6 cm的占位可行腹腔鏡下手術治療，但是腫物直徑>6 cm的腎上腺占位也有腹腔鏡成功手術的報道。陳江英等[20]報道18例直徑>6 cm 的腎上腺占位，腹腔鏡手術切除全部獲得成功，無中轉開放手術。但馬然等[21]的報道顯示，對于直徑>9 cm的腎上腺占位，腹腔鏡手術的并發癥如出血等可高達9.6%(7/73)，術前需要充分考慮腹腔鏡手術的風險和轉為開放手術的可能。

5.2 合并臨床或亞臨床Cushing綜合征的雙側占位的治療

合并典型Cushing綜合征臨床表現者，術前行腎上腺靜脈取血明確功能定位。定位一側的腫瘤可先行切除，如不能進行功能定位，也可選擇腫瘤體積較大的一側手術，術后不補充激素，如不出現腎上腺功能減退的臨床表現可再行對側手術，若出現，則表明對側可能為無功能腺瘤或結節樣增生，可暫不行手術。

合并亞臨床Cushing綜合征的雙側占位，外科手術即使是微創手術也并不一定是首選治療方法，因為切除一側占位并不能使所有患者獲益[22]。Papierska等[23]報道25例伴亞臨床Cushing綜合征的雙側良性腎上腺占位，其中20例合并高血壓，10例合并糖尿病，16例合并血脂異常，共24例行腹腔鏡下單側腎上腺切除，結果顯示，所有手術患者皮質醇增多癥獲得緩解(定義為術后半年時，地塞米松抑制試驗后血皮質醇<3 μg/dl，同時血ACTH<10 pg/ml)，然而術后半年只有14例出現代謝異常的好轉，如糖尿病血糖控制的改善(胰島素劑量減少)和血壓控制改善(降壓藥物的種類減少1～3種血壓仍可維持在140/90 mm Hg以下)、BMI降低。該研究提示，合并亞臨床Cushing綜合征的雙側腎上腺占位，手術僅使術前糖尿病和(或)高血壓控制不佳的患者獲益。

合并亞臨床Cushing綜合征的雙側腎上腺占位患者在圍手術期，至少在術后應給予糖皮質激素替代治療，替代治療時間的長短應通過測定血皮質醇水平來決定，皮質醇分泌功能恢復后即可停用替代治療[24]。Emral等[25]報道1例雙側腎上腺偶發瘤伴亞臨床Cushing綜合征，在單側腎上腺切除術后，腎上腺皮質功能不全持續6個月。

未行手術者需進行隨訪，定期評估下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能狀態及相關代謝指標(血糖、血壓、血脂、骨密度等)，如出現高血壓、高血糖、骨代謝異常等并發癥，可行腎上腺腫物切除術。

5.3 雙側嗜鉻細胞瘤的治療

約10%的嗜鉻細胞瘤為雙側[26]，其中一類為同期雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤，臨床癥狀亦較單側患者嚴重；另一類為異時雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤，即腎上腺嗜鉻細胞瘤切除術后對側新出現的腎上腺嗜鉻細胞瘤。2016年中華醫學會內分泌學分會腎上腺學組發布的“嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤診斷治療的專家共識”[27]推薦，對大多數嗜鉻細胞瘤患者行腹腔鏡微創手術，如腫瘤直徑>6 cm或為侵襲性嗜鉻細胞瘤，則應進行開放式手術以確保腫瘤被完全切除。郎斌等[28]的研究顯示，與開放手術相比，后腹腔鏡下嗜鉻細胞瘤切除手術時間短，出血少，術中血壓較好控制，創傷小。手術方法有2種：①雙側嗜鉻細胞瘤切除并雙側腎上腺全切，術后基本無腫瘤復發，但患者需終生用糖皮質激素替代治療，并可能出現Addison危象；②雙側嗜鉻細胞瘤切除并保留部分腎上腺皮質，術后患者無需糖皮質激素替代，復發率不超過21%，保留腎上腺皮質功能益處大于腫瘤復發風險[29,30]。

5.4 其他雙側占位的治療

原發性雙側腎上腺大結節樣增生患者，雙側腎上腺切除術為一線治療方案，對于臨床表現輕微的高齡患者單側腎上腺切除可能有效。Debillon等[31]報道，對有明顯臨床表現的Cushing綜合征，單側腎上腺切除術也可成為一線治療方案。原發性色素性結節性腎上腺皮質病的最佳治療方案為雙側腎上腺切除，單側腎上腺切除和腎上腺次全切除術可能疾病復發。對于雙側腎上腺髓樣脂肪瘤，可切除一側較大的腫物，保留體積較小的腫物，避免發生腎上腺功能不全及終身激素替代治療；若為體積大、有癥狀、合并先天性腎上腺增生的雙側腎上腺髓樣脂肪瘤，需行雙側腎上腺切除。

6 小結

雙側腎上腺占位疾病譜分布與單側腎上腺占位相似，臨床表現無特異性，輕者無臨床表現，嚴重者甚至可出現腎上腺功能不全。雙側占位的發病機制未明，可能與某些尚未明確的種系突變有關，也可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節異常有關。所有腎上腺占位均應行詳細的內分泌激素水平檢測以明確是否具有內分泌功能并進行功能定位，有激素自主分泌者，還應進行代謝相關指標的評估。雙側腎上腺占位在選擇手術治療時，一定要全面評估、合理選擇。

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