產后急性腎損傷的研究進展*

徐曉楠 張 龑 綜述 趙揚玉 審校

(北京大學第三醫院婦產科，北京 100191)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)既往也稱為急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，是指一類與代謝廢物累積相關的以腎臟功能短時間內急劇下降為表現的綜合征，臨床主要表現為少尿或無尿，病死率可高達50%[1]。產后急性腎損傷(postpartum acute kidney injury，PPAKI)是指在產后24 h～1周出現的急性腎損傷，雖然發生率低, 但由于發病急、進展快、病死率高, 應引起產科臨床高度重視，尤其是隨著高齡妊娠，各種合并癥合并妊娠的比例增加，該病發生率有增高趨勢。因此，探討PPAKI的病情特點，對于減少其危險因素、早期診斷、積極合理治療、改善預后具有重要意義?，F將近年來PPAKI的診斷、病因分析及防治策略的研究進展做一綜述。

1 診斷

2002年急性透析質量導向組(acute dialysis quality initiative，ADQI)根據血清肌酐和尿量的動態變化對腎功能受損程度制定RIFLE分級診斷標準[2]。它將腎損害的嚴重程度分為：風險、損傷、衰竭，并按照功能受損的時限將預后分為：功能受損和終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。上述5個單詞的首字母合起來即為RIFLE。這是腎臟病史上首次“急性腎損害”的概念，肌酐清除率上升15%即被認定為“風險”階段。但是對于腎損害的“急劇性”，RIFLE標準沒有描述。于是急性腎臟損傷網絡(acute kidney injury network,AKIN)專家組制定了針對單位時間內血肌酐增高幅度、尿量減少程度和持續時間的AKIN標準[3]。它明確規定以48 h作為判斷病情的時間范疇，并把病情簡化為三級，使臨床診斷AKI更加迅速和快捷。隨后，2012年國際改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)[4]優化了AKI的定義和診斷標準，發布最新指南，強調患者需符合AKI的定義，即48 h內血清肌酐增加≥26.5 μmol/L或超過基線值的1.5倍，或者尿量0.5 ml·kg-1·h-1持續6～12 h，之后再按照分期診斷標準來進行病情評估。

由于妊娠期婦女血容量增加30%～50%，且血漿增加多于紅細胞增加，血液呈相對稀釋狀態[5]，肌酐濃度較非孕期略低，導致在腎損害早期，血清肌酐和尿量的變化可能并不明顯，目前尚缺乏妊娠相關AKI的診斷標準。同時，越來越多的研究顯示肌酐除經腎小球排泄外，也由腎小管排泌，且隨著腎功能的下降，后者的排泄途徑更為突出，使腎功能下降70%左右時血肌酐濃度才發生變化，提示肌酐與腎損傷的情況相比明顯滯后，可能延誤腎損害的治療。因此，需要更靈敏的腎功能狀況的指標來指導治療。

目前，研究較多的生物學標志物包括中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、胱抑素C(cystatin C)、腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)和白細胞介素18(interleukin-18，IL-18)等[6]。一項針對妊娠期高血壓患者腎損害的研究顯示，觀察組血清胱抑素C水平明顯高于正常對照組，其較尿酸和血肌酐更敏感[7]，提示相應的標志物有助于AKI高危因素的預測。

2 原因及發病機制

引起PPAKI原因復雜，包括產后出血、重癥感染、微血管病、子癇前期(preelampsia,PE)、溶血-肝酶升高-血小板減小(hemolysis,elevated liver enzymes and low platelet,HELLP)綜合征、妊娠期急性脂肪肝、原發腎損害、藥物性腎損害、梗阻性腎損害、狼瘡腎損害等。

2.1 產后出血

妊娠期婦女血容量增加30%～50%，可耐受一定量的出血，當產后大出血超過機體代償，出現低血壓、失血性休克時，腎血流量減少、灌注不足，并最終導致急性腎小管壞死(acute renal tubular necrosis, ATN)或急性腎皮質壞死(acute cortical necrosis, ACN)。失血性休克是我國妊娠相關AKI最主要的原因(31.8%)[8]。產后出血引起PPAKI研究表明，大量失血(平均2.6 L)、少尿或無尿(94%)、DIC(61%)或溶血(53%)是分娩相關ACN的主要特點，而最終有超過1/3的患者發展成為終末期腎病[9]。

2.2 敗血癥

敗血癥一直是發展中國家PPAKI首要原因，是由感染引起的全身炎癥反應，可發展為感染中毒性休克[10]。目前認為膿毒癥合并AKI,并非僅僅因為腎血流量下降所致，而是與血管內皮細胞功能、一氧化氮、炎癥因子過度釋放等相關機制密切。印度一項基于99例PPAKI的研究表明，75%為敗血癥患者[11]。近年來，隨我國基礎醫療水平的提高，感染已降至PPAKI病因的第3位[8]。

2.3 血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)

TMA是指有共同特征的一類疾病，臨床表現為血小板降低、溶血性貧血和器官功能障礙(主要是腎臟和神經系統)，病理特點為內皮細胞損傷和微血管血栓形成。主要分為血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopetic purpura，TTP)和溶血尿毒綜合征(hemolytic-uremic syndrome，HUS)。二者雖都能表現為腎損害，病因卻不同。當PPAKI患者同時伴有血小板減少、溶血性貧血時，我們需要考慮此相關診斷。

TTP發病機制是由于血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)缺乏、血管內皮細胞的vWF釋放增多導致血小板異常活化，最終形成廣泛微血栓。主要表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經精神癥狀、發熱和腎臟受累[12]。常見的TTP是獲得性，自身基因突變而導致的遺傳性TTP是妊娠相關TTP的主要表現形式[13]。產后TTP常為輕度腎損傷，更多表現為血小板進行性下降和神經系統損害。

HUS發病機制涉及編碼補體調節蛋白的因子缺乏、補體系統功能過度激活以及其介導的血管內皮損傷[14]。產后HUS為非典型HUS(atypical HUS，aHUS)，分娩時胎盤剝離致胎兒細胞游離入母體血管引起的免疫應答，以及出血、感染本身所致的補體反應，可能是誘發HUS的因素之一[15]。Huerta等[16]對22例妊娠相關aHUS的研究顯示，產后HUS患者大多具有補體相關H因子突變，且剖宮產術與aHUS相關。HUS所造成的腎損害發病兇險，血肌酐常在短時間內升高至2.3 mg/dl，約76%的患者將發展成為終末期腎病[17]。

ADAMTS-13基因的測定是鑒別二者的關鍵，ADAMTS-13<正常值的10%考慮為TTP。但在等待測定結果的同時，一些臨床經驗有助于鑒別診斷，如產后發生的HUS比TTP更加常見，靶器官損害方面，TTP更多表現為血小板減少和神經精神癥狀，HUS的腎損傷更加突出[18]。

2.4 子癇前期和HELLP綜合征

孕前患糖尿病、慢性腎臟病以及慢性高血壓是子癇前期患者發生AKI的危險因素[19]。發病機理與妊娠產物引起的異常免疫反應有關。研究者將重度PE患者腎臟活檢的病理切片經特異性免疫熒光抗體染色處理發現：在腎小球系膜區和毛細血管襻的區域有彌漫性的免疫活性物質沉積以IgM和C4沉積為主[20]。

HELLP通常被認為是子癇前期的一種嚴重的炎性變體。與aHUS或TTP相比，其凝血病傾向更顯著。子癇前期和HELLP僅與妊娠有關，即使出現腎損傷，經對癥治療后，腎小球濾過率將隨血壓的下降在分娩后1個月內好轉，腎臟病理完全恢復僅需3～6個月[21]。

3 治療進展

PPAKI的治療需要多學科協作，包括婦產科、腎內科、ICU等。對于確診輕型PPAKI患者，因其預后良好，僅需給予對癥支持治療，對于重癥病例應采取積極措施。近年來，有經血液透析和血漿置換痊愈的報道，因此，重癥患者應盡早進行血液透析、血漿置換或輸注新鮮冰凍血漿, 糾正酸中毒與電解質紊亂，改善急性腎功能衰竭等綜合治療措施可明顯改善預后, 提高患者存活率。

3.1 腎臟替代治療

腎臟替代治療包括血液透析、血液濾過、血漿置換、血液灌流、腹膜透析等。目前，推薦采用持續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)。CRRT是一種通過置換液快速、持續補充機體缺失的碳酸氫根，并有效清除多余水、溶質、毒素等來替代腎功能，穩定酸堿、電解質平衡，且不會引起較大血流動力學改變的血液凈化技術。CRRT的適應證除急性AKI之外，還包括膿毒癥、多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction sydrome,MODS)、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應綜合征等多種重癥疾病。黃雷招等[22]將CRRT應用于32例產后腎衰竭的救治，27例痊愈(尿量增多、腎功能好轉)，血肌酐、尿素氮、白細胞水平下降，炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP水平亦明顯低于治療前，說明持續床旁血濾通過吸附、濾過等功能有效清除炎癥因子，緩解腎損傷。目前，尚缺乏CRRT開始治療的時機、模式和劑量方面的統一標準。Ward等[23]將100例KDIGO分期2期(NGAL≥400 μg/L)的AKI患者隨機分成2組，分別行早期CRRT(達到AKI 2期診斷標準后12 h內開始CRRT)和標準CRRT(尿素氮>40 mmol/L或氧合指數<150 mm Hg 時行CRRT)，2組患者死亡率并無明顯差異(P>0.05)，且標準CRRT組中約30%患者最終未行CRRT。也有研究者得到不同結果：Zarbock等[24]報道早期CRRT組(達到AKI 2期標準8 h內行CRRT)比晚期CRRT組(達到AKI 3期標準12 h 內行CRRT)90 d病死率明顯降低(HR=0.66，95%CI：0.45～0.97，P=0.03)。可見，對于PPAKI患者CRRT治療時機的選擇，尚需進一步研究。

3.2 限制性液體復蘇

1992年Stern等[25]首次提出限制性液體復蘇概念，指在治療失血性休克時，通過控制輸液速度和容量，維持能夠保證重要臟器供應的低水平血壓，從而使機體充分發揮自身復蘇的代償作用。meta分析[26]顯示相比傳統復蘇方式，限制性液體復蘇能夠明顯降低失血性休克患者的多器官功能障礙的發生率(RR= 0.37，95%CI：0.21～0.66，P=0.0008)。但關于最佳血壓水平仍存在爭議。歐洲指南[27]建議出血早期目標收縮壓維持在80～100 mm Hg，合并失血性休克時平均動脈壓維持在≥80 mm Hg。羅玉龍等[28]報道限制性液體復蘇組(維持平均動脈壓50～70 mm Hg)比充分液體復蘇組(維持平均動脈壓80 mm Hg以上)MODS發生率低(10% vs. 26%，P<0.05)。難治性產后出血的研究[29]表明，觀察組(限制性補液，維持舒張壓50～60 mm Hg)比對照組(快速補液，應用血管活性物質維持舒張壓70 mm Hg以上)平均出血量(1972 ml vs. 2745 ml)、輸血量(1226 ml vs. 2461 ml)、肌酐值(108 μmol/L vs. 155 μmol/L)明顯降低(P<0.05)。說明限制性液體復蘇對產后AKI的防治確有積極意義，但目標血壓水平還需更多討論。

3.3 原發病的治療

要針對引起PPAKI的腎前性、腎性與腎后性因素給予積極治療，解除原發病因，才能為后續治療提供保障。

腎前因素如產后大出血等導致血容量減少或休克，應控制出血、維持循環血量，子癇前期患者應及時解痙、合理降壓。氨甲環酸常被用于產后出血患者。由于氨甲環酸完全經腎小球代謝，氨甲環酸的使用時間與腎小球濾過率下降有關[30]，因此，臨床醫生顧慮其腎功能損害潛在風險。但近期研究顯示早期使用氨甲環酸能夠顯著降低死亡率及開腹手術幾率，并且不增加血栓、腎損傷等并發癥的風險，建議一旦產后出血明確應盡早使用氨甲環酸[31]。腎性原因主要是各種原因導致的膿毒癥性流產、急性腎盂腎炎、TMA等。對于膿毒血癥的患者，應尋找感染源并及時進行微生物培養，抗生素使用前至少要獲得2個血培養和其他培養標本，包括尿液、陰道分泌物、切口、呼吸道分泌物或可能為感染源的其他體液。同時，盡快行影像學檢查以早期確定潛在的感染部位，早期抗感染治療(1 h內給藥)推薦初始經驗性抗感染治療方案，采用覆蓋所有可能致病菌且在疑似感染源組織內能達到有效濃度的單藥或多藥聯合治療。一旦有明確病原學依據，應考慮降階梯治療策略[32]。對于TMA，依庫麗珠單抗是補體C5的人源化單克隆抗體，阻止C5的裂解，從而減少末端補體組分C5a和膜攻擊復合物(C5B-C9)的產生，從而降低aHUS中微血管血栓形成和內皮損傷的程度[33]。前瞻性病例研究顯示在血液學和腎臟參數方面，依庫麗珠單抗優于血漿治療aHUS[34]。腎后因素極其少見，主要為醫源性損傷輸尿管和膀胱，應及時探查、修補。

4 小結

隨著對PPAKI認識的深入，期待更敏感預測和評估PPAKI的標志物應用于臨床。同時，需要制定更加詳細的針對不同病因的診斷標準。因此，大規模、多中心的RCT將有助于我們更加深入地了解不同病因PPAKI的機制和表現，并由此采取更加針對、有效的防治策略。

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