無菌性膿皰病研究進展

阮葉平 鄭捷

200025上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院皮膚科通信作者：鄭捷，Email：jie-zheng2001@126.com

無菌性膿皰病系非感染性非毛囊性膿皰病，臨床表現為膿皰、發熱、全身炎癥反應。分為泛發型及局限型，泛發型包括全身泛發性膿皰性銀屑病（GPP）、急性泛發性發疹性膿皰病（AGEP）、角層下膿皰病（SPD）、自身炎癥性膿皰病；局限型包括掌跖膿皰病、連續性肢端皮炎（ACH）、SAPHO綜合征（滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨髓炎綜合征）、皺褶部位無菌性膿皰病（amicrobial pustulosis of the folds，APF）。

一、分類

（一）泛發型無菌性膿皰病：

1.GPP：是銀屑病亞型，表現為突發彌漫紅斑膿皰伴系統癥狀。法國發病率為 0.6/106［1］，日本患病率為 7.6/106［2］。目前大部分學者認為皰疹樣膿皰病是膿皰性銀屑病的孕婦型。

2.AGEP：以膿皰表現為主的藥疹。歐洲重型藥疹研究中心自1997—2001年共有150例AGEP報道［3］。

3.SPD：1979年，Sneddon Wilkinson首次描述了SPD，為罕見的嗜中性皮病。由于疾病罕見，難以與其他疾病鑒別，該病至今無流行病學研究［4］。

4.自身炎癥性膿皰病：是一類遺傳性、反復性、炎癥性疾病，表現為皮膚膿皰，伴或不伴其他器官的累及；因為特異抗原、抗體及致敏性T細胞缺如，該病不能用自身免疫病解釋，而歸因于固有免疫異常，往往是由于單個基因突變導致的疾病［5］。本文主要討論2009年發現的白細胞介素1（IL-1）受體拮抗劑缺乏綜合征（DIRA）［6］，2011年發現的IL-36受體拮抗劑缺乏綜合征（DITRA）［7］和2012年發現的CARD-14相關膿皰性銀屑病（CAMPS）［8］。

（二）局限型無菌性膿皰病：

1.掌跖膿皰病：1974年，Uehara提出掌跖膿皰病，為掌跖部位慢性膿皰性皮炎。目前大部分觀點認為掌跖膿皰性銀屑病與掌跖膿皰病是一類疾病。但仍有觀點認為掌跖膿皰性銀屑病伴有掌跖部位或其他部位的斑塊，而掌跖膿皰病為累及末端汗管的掌跖部位無菌性膿皰。

2.ACH：1890年，Hallopeau提出這一類疾病，為局限型膿皰性銀屑病的一個亞型，表現為指尖、趾尖膿皰并局部、緩慢擴散。

3.SAPHO綜合征：1987年，Chamot提出這一綜合征，主要累及皮膚和骨關節系統，皮膚表現為掌跖膿皰病和痤瘡。

4.APF：1991年Cricks首次提出這一類疾病，是罕見的皮膚皺褶部位無菌性膿皰病，發生在患有自身免疫性疾病的女性。至今有40余例報道［9］。

二、無菌性膿皰病的發病機制

（一）泛發型無菌性膿皰病：

1.GPP：目前致病機制暫未明確，但研究提示與天然免疫相關，患者存在與天然免疫相關的基因（如IL-36RN、CARD14）突變［10］，且與粒細胞趨化相關的基因表達較正常人群明顯上調［11］。Andrew Johnston發現PP皮損中性粒細胞和單核細胞多于尋常性銀屑病（PV），天然免疫相關細胞因子如IL-36、IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-17A、CXC趨化因子1（CXCL1）、CXCL2、CXCL8也均高于PV［11］。

2.AGEP：由藥物特異性T細胞介導。活化T細胞遷移至表真皮，通過釋放穿孔素、顆粒酶B及FAS配體誘導角質形成細胞（KC）凋亡，形成表皮水皰。水皰中T細胞和KC釋放IL-8，使中性粒細胞遷移至水皰，形成膿皰［12］。CD4+T細胞同時也釋放Th1細胞因子如γ干擾素（IFN-γ）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等［13］。58%的AGEP患者致敏藥物斑貼試驗陽性［14］。IL-17、IL-36也參與發病，患者皮損、血液中IL-17，IL-22升高［15］，KC在上述細胞因子介導下釋放CXCL8［16］；AGEP患者IL-36RN基因突變頻率為普通人群的4倍［17］。

3.SPD：屬于嗜中性皮病，暫無明確致病機制，可能與TNF-α、Th2相關。SPD患者常合并其他TNF-α相關疾病，使用TNF-α抗體皮損可得到緩解，膿皰中TNF-α、IL-8以及C5a升高，提示SPD與TNF-α相關。而SPD患者血清中胸腺活化調節趨化因子（TARC/CCL17）升高提示Th2途徑的參與［18］。

4.自身炎癥性膿皰病：DIRA突變基因位于2號染色體，編碼IL-1RN。IL-1RN表達缺陷，無法與IL-1α、IL-1β競爭結合IL-1R，以至IL-1R下游的信號被放大，產生炎癥［19］。生理情況下，IL-1α與IL-1β被細胞膜表面跨膜復合體（IL-1R1以及IL-1RAcp）識別后，通過Myd88通路導致瀑布反應。IL-1RN作為IL-1α與IL-1β的拮抗劑，競爭性結合IL-1R，抑制炎癥，是IL-1信號通路的關鍵調節點。DITRA是因IL36-RN基因突變使IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）缺乏，IL-36信號放大而致病。IL-36a，IL-36b和IL-36c是促炎因子，與IL-36R和IL-1RAcP結合，可被IL-36RN競爭性結合。IL-36對于中性粒細胞有強大的募集作用［20］。IL-36a過度表達的小鼠表皮發生上皮增厚、過度角化、伴炎癥細胞浸潤［21］。IL-36與其他促炎因子協同，通過激活NF-kβ［22］，共同促使KC發生炎癥反應以及樹突細胞激活。CAMPS是CARD14基因突變導致的銀屑病，CARD編碼Caspase招募結構域，CARD14表達在KC上，可激活NF-κB信號。CARD14表達上調時，NF-κB信號放大，從而導致銀屑病、毛發紅糠疹等。伴有PV的GPP［23］患者及不伴有PV的GPP［24］患者均存在CARD14突變。

（二）局限型無菌性膿皰病：

1.掌跖膿皰病：①基因水平，IL-36RN、CARD14突變也可在掌跖膿皰病患者中發生［25］；②細胞水平，掌跖膿皰性銀屑病皮損中T細胞較掌跖銀屑病少［26］，IL-22+肥大細胞較多，提示固有免疫參與掌跖膿皰病的發生；同時CXCL1、CXCL2、CXCL8等趨化因子升高，提示中性粒細胞參與掌跖膿皰病的致病；IL-6、IL-17A、IL-19升高提示IL-17A通路也在掌跖膿皰病中發揮作用。

2.ACH：作為銀屑病的一個亞型，目前暫無相關致病機制研究的系統報道，僅有1例關于ACH患者存在IL-36RN突變的報道［27］。

3.SAPHO綜合征：病因不明。目前懷疑的致病基因有PSTPIP2、LPIN2、NOD2、PSTPIP1等，然而均未被證實。故而認為SAPHO綜合征可能是多基因疾病。目前研究僅發現SAPHO綜合征患者外周血Th17細胞升高，中性粒細胞在體外刺激后IL-8、IL-18表達明顯失調［28］。

4.APF：研究發現APF皮損中IL-8、TNF-α、IL-17、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、血管內皮生長因子（VEGF）等高度表達［29］，提示APF主要致病細胞為中性粒細胞，同時T淋巴細胞通過招募激活中性粒細胞起協同作用，最終產生MMP損傷皮膚。

三、無菌性膿皰病的臨床與病理表現

（一）泛發型無菌性膿皰病：

1.GPP：臨床以紅斑以及無菌性膿皰為主要表現，其中常包括：①von Zummbusch：為急性表現，起病突然，全身紅斑膿皰，伴有疼痛和全身改變；②環狀型：為亞急性改變，特征為環狀皮損，皮損向外擴展，中心趨于消散；③皰疹樣膿皰病：為孕期發作的膿皰性銀屑病。表現為全身紅斑膿皰，伴中毒癥狀。病理：角層內膿皰（Munro微膿瘍），表皮中上層可見多數中性粒細胞浸潤，海綿狀膿皰，棘細胞層可輕度肥厚，真皮淺層及乳頭血管擴張，輕度水腫，周圍有淋巴細胞、組織細胞及中性粒細胞浸潤［30］。

2.AGEP：使用藥物48 h至8 d內出現紅斑上針尖大小膿皰。黏膜可累及，伴瘙癢、發熱等全身癥狀。1/3伴高嗜酸性粒細胞血癥。2周趨于緩解。病理為表皮內或角層下膿皰，真皮乳頭水腫，血管周圍中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。病理上與PP的鑒別點是AGEP存在嗜酸性粒細胞、壞死性KC、間質和真皮中層血管周圍嗜酸性粒細胞浸潤而無毛細血管扭曲擴張［13］。

3.SPD：好發于中年婦女，罕見，反復發作膿皰性疾病。軀干、間擦部位、四肢屈側好發，膿皰松軟，上層清澈液狀，下層膿狀，出現于正常皮膚或紅斑上。無系統累及。如同其他嗜中性皮病，該病也可繼發于惡性腫瘤、炎癥性腸病等。病理表現：角質層下膿皰，內有多數中性粒細胞浸潤，部分伴有嗜酸性粒細胞。血管周圍浸潤以中性粒細胞為主。無棘層肥厚，無海綿狀膿皰。

4.自身炎癥性膿皰病：DIRA發生于出生后第1周，表現為無菌性膿皰、關節腫脹、黏膜損害、骨損害、胃食管反流、肝脾腫大，伴發熱等全身炎癥改變。嚴重者可出現下肢靜脈栓塞［31］及中樞系統血管炎。病理特點是表皮真皮乳頭高度水腫，伴全層大量中性粒細胞浸潤。DITRA臨床表現包括：膿皰性銀屑病樣皮損、地圖舌、指甲異常等。病理：海綿狀膿皰，棘層松解，表皮棘突伸長，角化不全。CAMPS中膿皰性銀屑病多伴有PV個人史或家族史，但也可僅出現膿皰而無斑塊。

（二）局限型無菌性膿皰病：

1.掌跖膿皰病：好發于中年女性，手掌足底的無菌性小膿皰，常反復發作、慢性病程。病理表現為單房性膿皰、海綿狀膿皰、棘層肥厚以及真皮淺層血管周圍淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞浸潤。

2.ACH：好發于中年女性，可繼發于外傷或感染后，表現為疼痛性指甲周圍邊界清晰的紅斑，并迅速出現膿皰，最終將導致甲損毀以及溶骨病變。病理表現為海綿狀膿皰伴真皮中性粒細胞浸潤。

3.SAPHO綜合征：SAPHO表現為滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎。皮膚表現早于關節癥狀，表現為掌跖膿皰病、PV、痤瘡、化膿性汗腺炎等。SAPHO關節受累表現為椎間盤炎、血清陰性脊柱關節炎和銀屑病性關節炎。50%～70%的患者伴有胸壁綜合征。關節癥狀往往起病隱匿。

4.APF：表現為皮膚皺襞部位、頭皮、腔口周圍膿皰，好發于女性，伴有自身免疫疾病如紅斑狼瘡等，但是發作與原發病嚴重度不相關；病理可見角層下膿皰或中性粒細胞性海綿水腫，真皮血管周圍、附屬器周圍中性粒細胞浸潤。無血管炎表現。

四、無菌性膿皰病的治療現況與進展

（一）非生物制劑治療：

1.泛發型無菌性膿皰病：

（1）AGEP：停用致敏藥物，可結合外用糖皮質激素（簡稱激素）。系統應用激素并不縮短病程但可緩解發熱。

（2）GPP：阿維A、甲氨蝶呤、環孢素為一線治療。成人首選為阿維A，有效率達84%。對于兒童GPP，上述3種藥物療效和耐受性無明顯差異［32］。皰疹樣膿皰病可使用環孢素、系統激素和TNF-α拮抗劑，但需警惕胎兒及母體發生的不良反應。

（3）SPD：氨苯砜作為一線治療。在氨苯砜無效或有禁忌證時也可以使用秋水仙堿、磺胺吡啶和磺胺甲氧基噠嗪。激素局部治療對部分SPD有效。同時口服強效激素、維A酸對部分病例也有效［4］。

（4）自身炎癥性膿皰病：DIRA作為已明確致病基因的疾病，IL-1拮抗劑有效；DITRA雖存在致病基因，但目前尚無IL-36拮抗劑，故有嘗試使用阿維A、甲氨蝶呤［33］、系統激素、環孢素等報道，病情可有不同程度緩解，但易復發。有報道3例DITRA患者使用粒細胞和單核細胞吸附血漿分離置換得到完全緩解［34］。

2.局限型膿皰病：

（1）掌跖膿皰病［35］：一線治療為激素封包，二線治療為阿維A結合局部光療，三線治療可考慮環孢素、甲氨蝶呤。

（2）ACH：外用首選激素，也可用氟尿嘧啶，或他克莫司，卡泊三醇療效目前暫不明。補骨脂素長波紫外線（PUVA）對于難治性ACH有效，窄譜中波紫外線對兒童ACH可能有效［36］。系統治療：口服激素或激素局部注射，甲氨蝶呤，環孢素以及維A酸衍生物。

（3）SAPHO綜合征：非甾體抗炎藥作為緩解疼痛的一線治療，效果欠佳。系統使用激素大多有效，但存在明顯不良反應且停藥復發。患者對甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環孢素等免疫抑制劑反應不一［28］。

（4）APF：目前一線治療是外用或系統應用激素，有嘗試其他治療如秋水仙堿、羥氯喹、氨苯砜和環孢素等。也有報道羥氯喹、甲氨蝶呤等效果欠佳［37］。

（二）生物制劑治療：

1.TNF-α相關生物制劑：包括依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗。對于 GPP、SPD、DITRA［38］、掌跖膿皰病、ACH、APF等均有效。

2.IL-12/23相關生物制劑：主要是烏司奴單抗，其對GPP［39］、DITRA、掌跖膿皰病、ACH［40］、SAPHO綜合征、APF等有效。然而往往不作為一線生物制劑，僅作為TNF-α相關生物制劑治療失敗后的首選，也有使用烏司奴單抗后誘發GPP的報道［41］。

3.IL-17相關生物制劑：主要包括IL-17A制劑蘇金單抗（secukinumab）和IL-17受體抑制劑brodalumab。主要應用的是secukinumab，對GPP、DITRA、ACH有效。brodalumab對GPP有效，但停藥會有明顯反彈［42］。

4.IL-1相關生物制劑：包括IL-1受體拮抗劑anakinra和IL-1β單克隆抗體canakinumab。主要應用的是anakinra，對于 GPP、DIRA、DITRA［43］、掌跖膿皰病、ACH［44］、SAPHO 綜合征、APF有效。

5.IL-6相關生物制劑：主要為tocilizumab（托珠單抗）。目前僅報道2例infliximab誘發的掌跖膿皰病使用tocilizumab后完全緩解［45］。

五、結語

無菌性膿皰病包括泛發型及局限型，泛發型包括常見的AGEP、GPP、SPD和自身炎癥性膿皰病（如DIRA、DITRA以及CAMPS）。局限型包括掌跖膿皰病、ACH、SAPHO綜合征、APF。上述疾病分別屬于不同的疾病譜如藥疹、銀屑病、自身炎癥性疾病、中性粒細胞皮病等，臨床均表現為非毛囊非感染性膿皰，病理為中性粒細胞在表皮的浸潤，致病機制上以固有免疫為主，獲得性免疫也參與其中。傳統治療上以外用或系統激素、阿維A作為首選，生物制劑也可應用于這類疾病。