特應性皮炎治療挑戰及解決對策

王珊 馬琳

100045北京，國家兒童醫學中心首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是皮膚科常見炎癥性皮膚病，也是最受臨床和科研重視的疾病之一，該病嚴重影響患兒生活質量，也給患兒及家庭乃至社會帶來較大經濟負擔，合理地控制病情及護理可以減輕其負面影響。我們根據團隊的臨床經驗并結合臨床診治現狀，分析AD治療過程中的挑戰及其解決方案。

一、對于糖皮質激素（簡稱激素）治療AD的認知有待提高

外用激素治療AD是臨床應用廣泛且有效的治療方法，但對輕中度AD療效不佳，一方面可能與外用藥物選擇不當有關，另一方面則與醫囑的執行不依從有關。前者源自醫生，后者源自患兒或家屬對外用激素不良反應的恐懼，如皮膚萎縮、色素沉著、毛細血管擴張、局部多毛等。隨著網絡普及，其不良反應也為公眾熟知，以至忽略了其對疾病治療的正向作用，出現“激素恐懼”現象，嚴重影響AD患兒父母外用激素的依從性。在我科進行的針對數百名臨床皮膚科醫生的調查結果表明：連續外用激素時間，38%醫生通常僅應用3～7 d，50%醫生應用1～2周，僅10%醫生應用2周以上。此外，60%醫生擔心激素的不良反應，80%醫生經驗表明，外用激素不良反應發生率＜10%。數據表明，目前皮膚科醫生存在“激素恐懼”現象，尤其對于患兒，大多數臨床醫生傾向選擇弱效激素或不選擇激素類藥物，且不敢足療程處方外用激素藥物，這從根本上影響了治療方案有效性，導致皮損嚴重程度與治療強度不相符合。

外用激素一直是治療AD的一線療法。早期、足量外用激素可以盡早控制炎癥，減輕瘙癢，打破“瘙癢-搔抓循環”，防止疾病向慢性發展。每周使用2 d間歇療法可減少或延遲AD皮損復發，這是其他外用藥物無法替代的。外用激素的選擇應根據皮損程度及使用原則選擇合適強度的藥物及劑型。短期外用激素治療AD的安全性已得到肯定，間斷外用激素每周2次4個月的觀察也未見皮膚萎縮等局部不良反應和系統吸收的證據［1-2］。我們經驗表明，規范外用激素2～6周，較少發生不良反應，且大多數不良反應如多毛、色素沉著等可在停止治療后逐漸恢復正常。正確認識外用激素在AD治療中的地位和安全性是保證治療有效的必要環節，既有助于醫生消除自身的激素恐懼，又有助于指導患者打消激素恐懼心理，提高用藥依從性，達到較滿意的療效。

二、AD長期管理意識有待提高

作為一種慢性復發性皮膚病，AD治療需時較長，而多數患者依從性不足，這也是造成其難治或治療失敗的主要原因之一，導致醫生誤認為治療強度不足而升級了治療強度。國外調查研究表明，僅有32%患者能在外用藥治療期間定期復診［3］。據北京兒童醫院皮膚科AD?？崎T診統計，在已提供復診預約號源的前提下，僅16.7%患兒按要求2周后復診，6.3%患兒能堅持3次門診復診，遠低于國外統計數據。

患者依從性差的主要原因包括對疾病的認知不足、治療方案復雜、對療效不滿意、就診不便以及擔心不良反應。有報道＞80%患者在應用激素期間表示恐懼，包括對皮膚萎縮、免疫抑制、生長發育受限等的擔憂，導致患者失訪及治療失?。?］。國內數據顯示，69.6%患兒家長擔心激素治療的不良反應［5］。為增加患兒的依從性，可采取措施包括：依據患兒的需求制定治療計劃，早期復診，主動隨訪增加治療便利，與患兒或家屬就不良反應進行合理解釋，減少其對治療的恐懼。提高AD患兒的依從性，使病情得到長期控制，提高患兒的生活質量［6］。

三、維持治療的理念有待加強

AD的定義已表明其本質是一種慢性復發性皮膚病，因其遺傳基礎及環境因素持續作用而難以“治愈”，故需長期治療。既往AD治療理念是在每日應用潤膚劑基礎上，發作期聯合外用激素或鈣調磷酸酶抑制劑抗炎治療，這種發作期給藥、以按需為基礎治療稱為被動治療（reactive therapy）。2009年，Wollenberg等［7］提出“主動治療（proactive therapy）”的概念，即發作早期使用集中強化的外用抗炎治療至皮損全部或大部分消退后，在原皮損部位繼之以長期、小劑量、間歇外用抗炎治療，聯合外用潤膚劑，目的是通過皮損部位使用最少量藥物和具有修復皮膚屏障功能作用的潤膚劑以控制殘留的亞臨床炎癥，達到阻止、推遲和減少AD發作，保持長期臨床緩解狀態。兩項0.05%氟替卡松乳膏、一項醋丙甲潑尼龍乳膏、0.1%他克莫司軟膏及0.03%他克莫司軟膏主動治療AD患兒的研究結果均顯示，AD發作次數、治療時長、藥物用量均明顯減少，緩解期明顯延長，無論從療效指標、生活質量改善還是藥物經濟學數據均證實了主動治療的有效性［7-10］。目前主動治療方案建議在末次發作期皮損最嚴重或最常發作部位，待常規治療緩解后，每周外用他克莫司軟膏或吡美莫司乳膏（如周一和周四）2 d、1～2次/d，針對重度AD可每周使用3 d，而輕度患兒可每周1 d，以減少復發［10］。

四、治療重度或難治性AD的更多方法尚待研究

重度或難治性AD治療是困擾皮膚科醫生另一難題。中外AD指南推薦在外用治療的基礎上應用系統治療藥物，如抗組胺藥、抗生素、激素、免疫抑制劑或免疫調節劑等，但常因不良反應及年齡的限制而應用有限。

我們經驗表明，大多數重度或難治性AD患兒外用藥物療效不佳的原因與外用激素的強度及時間不足、患兒依從性差或日常護理不當有關。在加強患兒及其家長教育、指導正確用藥及皮膚護理基礎上，除抗組胺藥使用之外，絕大多數不需要聯合激素或免疫抑制劑等系統藥物。濕包裹療法（wetwrap treatment，WWT）是在外用藥物及潤膚基礎上，使用內層濕潤外層干燥的雙層管狀繃帶或紗布包裹的一種治療模式［11］，是對于不適合應用系統性藥物治療且反復難治性重度AD的替代選擇，尤其適合兒童AD的治療。我們亦對其進行了臨床應用探討，初步證明其治療兒童重度AD有效，值得臨床推廣應用［12］。

此外，可根據情況配合光療。光療作為AD的二線治療，適用于一線治療失敗病例，窄譜UVB和UVA1是AD的最佳光療選擇。有研究表明，窄譜UVB治療成人AD 12周，可使AD積分指數（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）降低50% ～68%，對于患兒亦可使病情緩解40%～68%［13-14］。但全身光療應避免用于＜6歲患兒。

需特別注意的是，當患兒臨床表現較重或伴其他表現如反復感染、血液系統異常、發育異常等時，或臨床療效與預期不符時，需警惕患兒是否為AD相關綜合征。包括一些免疫缺陷相關疾病，如Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）、Netherton綜合征、高IgE綜合征、Omenn綜合征等。除此之外，還有Blau綜合征、嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）、皮炎-多種嚴重過敏-代謝消耗綜合征（SAM）、腸病性肢端皮炎等，均需與AD相鑒別。

五、預防比治療更值得關注

由于AD無法“根治”，醫患雙方易出現“重治輕防”的情況。事實上，預防AD發生更為重要，核心在于保護皮膚屏障。

1.使用潤膚劑：目的是形成穩定的“磚墻結構”。Simpson等［15］對124例有AD高危因素的新生兒進行隨機對照研究，干預組自3周齡起每日至少2次全身涂抹潤膚劑，對照組不使用潤膚劑，6個月后干預組AD患病率顯著低于對照組，相對風險降低50%。Horimukai等［16］對118例有家族AD高危因素者進行為期32周的早期潤膚劑干預隨機對照研究，結果表明，使用潤膚劑明顯降低（32%）AD的患病率，但過敏的發生率無明顯差別。因此，嬰兒自出生后早期堅持應用潤膚劑是安全有效預防AD的方法。

2.使用益生菌：目的是建立和維護微生態屏障。應用益生菌預防AD雖是近年來的研究熱點之一，但目前缺乏足夠的循證醫學證據。2014年挪威針對40 614例兒童的大規模隊列研究表明，母親孕期補充含益生菌乳制品生育的孩子，在3歲時患AD和結膜炎的發病率較對照組明顯降低［17］。Wickens等［18］為425名母親自妊娠35周起至生育后6周、其嬰兒自出生至2歲均補充乳酸桿菌，發現孩子4歲時AD發病率明顯低于安慰劑組，提示益生菌對AD可能具有預防作用，但對于AD患兒，其AD評分并無明顯下降，提示其治療作用有限。也有部分臨床研究結果相反，Boyle等［19］對10項臨床對照研究進行Meta分析，結論是益生菌并不能有效治療AD，同時還有發生感染和腸缺血的風險和不良反應。因此，關于益生菌治療和預防AD的有效性尚有爭議，使用益生菌的劑量、最適給藥時間、用藥療程等也有疑義。世界變態反應組織（WAO）認為，益生菌在治療或預防過敏性疾病方面尚無明確作用，需進一步研究［20］。

3.補充維生素D：目的是通過調節免疫功能、修復屏障功能以及抵抗微生物而在AD發病中發揮積極作用［21］。然而補充維生素D預防AD目前缺乏可重復研究，且補充維生素D方法、劑量、時間需要更多設計周全的試驗來證實。

AD治療目標包括減少誘發因素、修復和重建皮膚屏障以及控制炎癥和感染。需要特別強調的是，國內外指南中最為基本的治療內容即為患者教育和基礎護膚，如何正確沐浴、潤膚，養成良好的生活習慣。然而在臨床上我們發現，這也是最容易被醫生和患者忽視的內容。在此基礎上，醫生需加強對AD的認識，糾正“激素恐懼”等治療誤區，重視長期管理及維持治療，并聯合社區醫療積極采取AD預防措施。隨著對AD病因及發病機制深入了解，基礎研究及藥物研發不斷進展，將有更多的治療方法選擇，解決AD治療指日可待。

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