布拉氏酵母菌在治療幽門螺桿菌感染中的應用現狀

王 威(WANG Wei), 李金平(LI Jin-ping)，趙宗禹(ZHAO Zong-yu)

(中國人民解放軍第三一六醫院，北京 100093)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)的致病作用已經讓越來越多的人認識，目前已明確Hp感染是引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和胃癌的重要致病因子，屬于I類致癌原。Hp感染不僅可以造成胃十二指腸的疾病，其中高毒力株Hp還有可能導致動脈粥樣硬化性腦梗死發病風險增高[1]。人們對根治Hp越來越重視，但由于抗菌藥物的濫用和不規范的Hp根治過程，Hp的耐藥現象越來越嚴峻。在耐藥與抗耐藥的交鋒中，醫務工作者在不斷嘗試新的辦法，延長療程、增加劑量、通過Hp培養和藥敏試驗選用更敏感的抗菌藥物、應用鉍劑以及選用更強的抑酸藥物，與之伴隨的往往是不斷增加的藥物安全風險和不夠理想的根除率，如何更安全更有效地根除Hp往往成為臨床醫生面臨的棘手問題。近年來，一種真菌類益生菌-布拉氏酵母菌被應用于根除Hp治療中，取得一定的效果。但也有研究表明，布拉氏酵母菌雖然可以有效減少根除Hp治療時的不良反應，但其對Hp根除率的作用尚有待進一步研究。現就布拉氏酵母菌在Hp根除治療中的應用現狀及存在問題作一綜述。

1 Hp耐藥的現狀

目前Hp耐藥現象較為普遍，不同國家、不同地域的Hp耐藥狀況不同，且隨時間不斷發生變化，使得抗菌藥物的選用受到明顯限制。2016年的一項研究顯示，Hp對甲硝唑的耐藥率在中國、越南、伊朗、巴基斯坦、印度、孟加拉國、不丹、印度尼西亞等國均超過60%，對克拉霉素的耐藥率在中國、越南、伊朗、巴基斯坦、印度、韓國、日本等國均超過15%，對左氧氟沙星的原始耐藥率在中國、越南、伊朗、巴基斯坦、韓國、日本、俄羅斯(遠東地區)等國均超過15%[2]。新加坡的一項研究[3]指出，從2000—2002年到2012—2014年，Hp對甲硝唑的耐藥率從24.8%上升到48.2%，對克拉霉素的耐藥率從7.9%上升到17.1%，對左氧氟沙星的耐藥率從5%上升到14.7%。有Meta分析指出，亞太地區Hp對克拉霉素的原發性耐藥率為47%，并有不斷升高的趨勢。2015年亞洲各國中對克拉霉素耐藥率較高的有柬埔寨(43%)、印度尼西亞(28%)。2016年對克拉霉素耐藥率較高的有越南(56.6%)、日本(35%)。Hp耐藥的情況在歐洲也不容樂觀，2014年法國首次接受根除Hp的人群中，Hp對克拉霉素耐藥率為22.2%，根治后復發的人群中耐藥率為73.9%，對甲硝唑耐藥率為45.9%，根治后復發的人群中耐藥率為78.3%[4]。傳統的根治方案在Hp耐藥的嚴峻形勢下越來越難以取得滿意的效果，然而，除傳統抗Hp治療外，有無新的手段進一步提高Hp的根除率呢？

2 布拉氏酵母菌在根除Hp治療中的應用

目前，在根除Hp治療中通常采用四聯療法，但隨藥物劑量、種類和療程的不斷增加，藥物不良反應的發生率也越來越高。研究[5-6]發現，布拉氏酵母菌與標準三聯療法或標準四聯療法聯合都可以提高Hp的根除率并降低不良反應的發生率。國內曾有一項納入1 307例患者的Meta分析指出，布拉氏酵母菌聯合標準三聯療法可以顯著提高Hp根除率，并可降低三聯療法總體相關性不良反應尤其是腹瀉的發生率[7]。近年來又有一項納入2 624例患者的Meta分析表明，布拉氏酵母菌聯合標準療法有利于提高Hp根除率，并降低總不良反應發生率[8]。對于兒童患者來說，Hp感染還與特發性血小板減少性紫癜等胃腸外疾病有較為密切的關系，而血小板減少性紫癜患兒在抗Hp感染治療后復發率顯著降低[9]。但對于14歲以下的兒童患者，由于鉍劑使用受限，往往采用三聯療法治療，難以獲得理想的根除率。有研究發現，應用布拉氏酵母菌取代標準四聯療法中的鉍劑，既可以獲得與鉍劑相當的根除率，而且不良反應的發生率明顯降低[10]。可以說布拉氏酵母菌的應用為Hp患者尤其是兒童患者根除Hp帶來了新的機遇。

2.1 布拉氏酵母菌對Hp根除率的影響 在傳統的抗Hp治療的基礎上聯合應用布拉氏酵母菌可有效提高Hp根除率。2016年國外一項前瞻性隨機對照研究中，應用布拉氏酵母菌聯合阿莫西林、克拉霉素、蘭索拉唑三聯7天療法的實驗組對Hp的根除率達到93.3%，安慰劑組根除率為81.8%，兩者之間有統計學差異[11]。國內有臨床試驗根據聯合應用布拉氏酵母菌的療程不同，分為28 d的長療程組和14 d的短療程組，結果顯示，按方案治療根除率在長療程組(90.3%)和短療程組(90.6%)較單純應用克拉霉素、替硝唑、雷貝拉唑三聯14 d療法的對照組(70.6%)均顯著增加[12]。國內外有不少研究證實布拉氏酵母菌聯合傳統抗Hp治療可有效提高根除率[13]，而單獨應用布拉氏酵母菌也仍具有一定的抗Hp作用，伊朗一項隨機雙盲對照試驗研究[14]顯示，兒童Hp感染患者單獨應用布拉氏酵母菌可以使Hp糞便抗原表達顯著下降[由(0.40±0.32)下降至(0.21±0.27)]。對于改善伴隨Hp感染出現的消化性潰瘍以及相關癥狀，布拉氏酵母菌也有不錯的表現。有研究[15]指出聯用布拉氏酵母菌根除Hp，不僅可以提高根除率，也可以有效縮小潰瘍面積、減輕臨床癥狀。此外，對于中老年Hp感染患者，在傳統三聯抗Hp治療的基礎上加用布拉氏酵母菌還可以調節Hp陽性消化性潰瘍患者的激素水平，與傳統三聯抗Hp治療相比，加用布拉氏酵母菌可以增加血漿胃動素分泌并減少胃泌素的分泌[16]。

2.2 布拉氏酵母菌對抗Hp藥物相關不良反應的作用 由于抗Hp藥物的劑量、種類增加和療程延長，越來越多的人由于腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹等藥物不良反應而終止治療。2016年國外一項前瞻性隨機對照研究[11]中，應用布拉氏酵母菌聯合阿莫西林、克拉霉素、蘭索拉唑三聯7天療法的試驗組不良反應的發生率為17.7%，安慰劑組不良反應的發生率為28.6%，兩者之間有統計學差異。2017年一項最新的研究[17]顯示，在阿莫西林、呋喃唑酮、雷貝拉唑和枸櫞酸鉍鉀四聯療法的基礎上，聯合應用布拉氏酵母菌14 d或28 d均可減少藥物不良反應的總體發生率和腹瀉、腹脹的發生率。有Meta分析[18]指出，布拉氏酵母菌與其他益生菌相比較，在三聯10天療法中，可以更有效地減少藥物不良反應。尤其是對于兒童患者的抗菌藥物相關性腹瀉，既有有效的預防作用，又有顯著的治療作用[19-20]。在各種藥物不良反應中，布拉氏酵母菌對于減少腹脹和抗菌藥物相關性腹瀉的作用尤為顯著[21-22]。也有研究表明，除腹瀉外，布拉氏酵母菌還可以顯著減少惡心的發生率[23]。

3 布拉氏酵母菌的作用機制

布拉氏酵母菌是一種非致病性的真菌類微生態制劑，具有天然耐抗菌藥物性和耐酸性，易定植于胃腸道，其提高Hp根除率的作用機制可能與以下因素有關：產生抑制Hp的抗菌物質，產生乳酸、短鏈脂肪酸、細菌素、過氧化氫等物質直接抑制Hp。乳酸和短鏈脂肪酸均可減弱尿素酶活性，抑制Hp在胃內定植生長[24]，其中乳酸還可以通過改變Hp的形態抑制Hp的定植[25]。細菌素和過氧化氫則可以直接抑殺Hp。抑制Hp在胃黏膜的黏附，分泌蛋白與胃腸道上皮細胞受體連接，競爭Hp的胃黏膜結合位點，抑制Hp在胃黏膜定植。改善胃內微生態，阻止Hp定植：正常的胃內微生態環境本身對Hp就有一定的抑制作用，布拉氏酵母菌可改善胃內微生態，促進胃黏膜通透性的恢復，加強胃黏膜屏障作用，阻止Hp黏附[26]。布拉氏酵母菌降低不良反應總體發生率的機制可能為：中和、鈍化以及降解細菌毒素，并可黏附細菌將其排出體外[27-28]。抑制炎癥反應，修復損傷黏膜，促進黏膜通透性恢復，重建黏膜屏障功能。

4 布拉氏酵母菌在治療幽門螺桿菌感染中的問題

國內外絕大多數研究都表明布拉氏酵母菌可降低抗Hp藥物不良反應的風險，但對于其對Hp根除率的影響，大家的觀點并不一致，也有研究表明，布拉氏酵母菌提高Hp根除率的作用并不具有統計學意義[17]。正因為布拉氏酵母菌可以減少藥物不良反應，提高患者治療的依從性，使得應用布拉氏酵母菌的患者能夠更好的完成Hp根除治療，從而提高根除率。這是否也正是布拉氏酵母菌提高Hp根除率的原因，尚需大規模的臨床試驗進一步證實。盡管布拉氏酵母菌為Hp的根除治療帶來了新的思路，但布拉氏酵母菌無法取代抗菌藥物的地位，根除Hp仍在很大程度上依賴抗菌藥物的應用，這也就很難改變Hp耐藥的現狀。

5 結語

目前很多臨床試驗表明，與單純應用傳統抗Hp治療相比，聯用布拉氏酵母菌可以有效提高根除率，降低藥物不良反應，大大減少因不良反應而中止治療的風險。這在目前嚴峻的Hp耐藥形勢下，為我們提供了更好的選擇。但布拉氏酵母菌并不觸及Hp耐藥的根本原因，無法徹底解決這一難題。要進一步提高根除率，仍要重視規范的根除方案并進一步推廣Hp培養和藥敏試驗，嚴格抗菌藥物的使用，以更好的應對Hp耐藥的問題。

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