大面積腦梗死診治研究進展

渠澤平 吳麗娥

1)包頭醫學院，內蒙古 包頭 014060 2)包頭醫學院第一附屬醫院，內蒙古 包頭 014010

大面積腦梗死是缺血性腦卒中最為嚴重的類型之一，發病率為(10～20)/(10萬人·年)，占缺血性腦卒中的3%～15%，預后極差，病死率可高達53%～78%[1]。即使存活的患者，幾乎都會遺留嚴重的神經功能缺損癥狀(mRS 4～5分占43%～89%)[2]。雖然目前腦梗死的治療方式多種多樣，但對于大面積腦梗死，目前尚無特效治療方法。作為促進神經功能缺損癥狀恢復的國家一類新藥，丁苯酞可以重建腦組織缺血區微循環、保護線粒體、抑制腦細胞凋亡、消減自由基從而阻斷缺血缺氧導致缺血性腦卒中的多個病理環節。

1 大面積腦梗死的診斷及爭議

大面積腦梗死尚無統一的診斷標準，說法各有不同。具有明顯特征的臨床表現、影像學表現以及臨床評估是作為目前診斷標準的主要依據。國外研究認為[3]，如果包括基底節區在內的腦梗死面積不小于大腦中動脈腦組織供血區的2/3或提示除腦梗死面積至少占1/2的大腦中動脈腦組織供血區外同時還伴或不伴同側大腦前和(或)后動脈腦組織供血區域的梗死則可被認為是大面積腦梗死。2017年中國專家共識[2]認為，無論是否同時伴有同側大腦前動脈/大腦后動脈腦組織供血區的梗死，如果大腦中動脈腦組織供血區的梗死面積不小于2/3則應被認為是大面積腦梗死。此外，如果缺血性卒中的患者表現為頭眼分離、凝視障礙、失語及偏癱、偏身感覺障礙、偏盲則應高度懷疑為大面積腦梗死。

另外，還可根據梗死體積數值或美國國立卒中評分(NIHSS)進行大面積腦梗死的診斷。國外研究認為[3]，腦部核磁共振提示腦組織梗死體積≥145 mL是大面積腦梗死的診斷標準之一。國內研究認為[2]，發病6 h內核磁彌散加權成像梗死體積>82 mL或14 h內>145 mL，可以作為大面積腦梗死的預判指標。NIHSS目前廣泛用于評估卒中患者神經功能缺損的嚴重程度和預后[4]。國外研究報道[5]，頸內動脈系統閉塞所致的腦梗死，發病后3 h內NIHSS≥9的陽性預測值可達86.4%，6 h內 NIHSS在3～7分者，陽性預測值可達84.4%。國內研究認為，如果責任病灶在非優勢半球且發病早期NIHSS評分>15，或病灶在優勢半球NIHSS>20并同時存在意識障礙，則為大面積腦梗死的臨床預判指標[2]。

2 大面積腦梗死的治療

內科治療、外科去骨瓣減壓手術治療及腦血管介入治療是臨床上大面積腦梗死的主要治療方式。其中內科藥物治療為治療大面積腦梗死的常規手段。

2．1內科治療對于大面積腦梗死，內科治療主要適用于疾病早期，患者一般情況較好，生命體征平穩，意識清楚，影像學檢查梗死范圍不明確，中線結構無移位的患者。治療方法主要包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集、脫水、神經保護、降脂、擴血管，同時控制血壓、血糖、電解質，治療病因。

對于治療急性缺血性腦卒中而言，溶栓是唯一一種具有循證醫學證據的有效方式。但由于受到患者到院時間、醫師對溶栓的猶豫及患者知情同意障礙等多種原因，僅有不到3%的急性缺血性卒中能及時接受溶栓治療[6]。在國內大面積腦梗死患者靜脈溶栓治療存在爭議[7]。我國2014版急性缺血性腦卒中診治指南[8]明確指出，對于頭顱CT低密度病灶大于1/3大腦半球的多腦葉梗死及NIHSS評分>25分是靜脈溶栓的禁忌證，這是我們在對大面積腦梗死患者進行靜脈溶栓前需要注意的問題，同時這也說明大面積腦梗死靜脈溶栓條件十分苛刻，只有極小部分的大面積腦梗死患者可能具備靜脈溶栓治療指征。抗栓治療包括抗凝治療和抗血小板聚集治療，主要目的是為了降低血液高凝狀態，預防血栓進展的同時避免腦卒中復發。然而由于大面積腦梗死患者病情嚴重且并發癥種類繁雜，使用不當會增加出血風險。因此，醫護人員需要根據患者病情嚴重程度酌情使用抗血栓藥物治療。嚴重的腦水腫導致顱壓升高、腦疝形成是大面積腦梗死患者臨床死亡的最直接原因。強力有效的降顱壓治療可以降低患者的死亡風險。2014年JEON等[9]發文總結內科降顱壓的方法包括：(1)一般管理，包括吸氧或機械通氣、頭部抬高至30°、控制發熱、高血糖和癲癇；(2)依據患者病情嚴重程度，可以適當應用鎮靜、止痛藥物治療；(3)降低PaCO2至30～35 mmHg可以快速有效降低顱內壓，但其效果只能持續數小時，但長時間的使用過度換氣療法尚不推薦；(4)優化腦灌注壓療法：通常腦灌注壓的最低值是50～60 mmHg，但需依據患者個人病情而定；(5)滲透療法：降低顱內壓首選藥物為甘露醇注射液和高滲鹽水；另外亞低溫療法和巴比妥類昏迷療法等現已很少使用。積極給予神經保護藥物能夠提高腦細胞缺氧耐受能力，改善患者預后。依達拉奉、胞磷膽堿、尤瑞克林等是目前證實有效的神經細胞保護類藥物。丁苯酞作為一種新型的神經細胞保護藥物，可以盡早開通側支循環，改善線粒體功能、減少氧化損傷，抗血小板聚集，抑制細胞內Ca2+超載和炎癥反應，減少神經細胞凋亡，縮小腦組織梗死體積。尤其對于大面積腦梗死患者，加用丁苯酞可以降低患者加重風險，減少死亡發生。

2．2外科治療局部缺血腦組織水腫、顱內壓升高、腦組織移位是大面積腦梗死患者臨床癥狀急劇加重的最主要原因。患者經內科保守治療后，病情加重，一般情況逐漸惡化，意識由清醒轉為昏迷，嚴重的出現瞳孔散大，需盡早外科手術治療。外科手術的方式主要為去骨瓣減壓術，該手術從1956年開始研究并成為大面積腦梗死挽救生命的重要選擇，主要通過去除顱骨的一部分，打開硬腦膜，以降低顱內壓、減輕腦組織腫脹和腦干受壓。相關研究表明[3]，去骨瓣減壓術可降低大面積腦梗死病死率并改善預后，早期去骨瓣減壓術聯合硬腦膜成形術治療效果更好。YANG等[10]對去骨瓣減壓術治療惡性大腦中動脈梗死進行了薈萃分析，納入6項研究314例患者，結果表明，去骨瓣減壓術可顯著提高患者存活率，但對殘疾無影響。

2．3介入治療作為繼內科和外科治療之后的第三大臨床診療技術，介入治療對于急性腦梗死患者可有效促進閉塞血管再通，挽救腦組織缺血半暗帶。腦血管內介入治療方式主要包括早期動脈溶栓、球囊擴張、機械取栓及支架置入等多種方式。大面積腦梗死靜脈溶栓可以更簡單，更迅速開始治療，但是符合靜脈溶栓時間窗的人數較少，較大的動脈或動脈分叉處再通率低，限制了靜脈溶栓的開展。而動脈溶栓擴大了時間窗和可治療人群，局部給藥，溶栓成功率可能更高。但動脈溶栓前需進行腦血管造影延長了開始治療時間，而且對溶栓操作的人員及設備要求較高影響動脈溶栓的效果。目前兩種治療方法效果比較尚無定論，2015年NAM等[11]人薈萃分析表明，比較動脈溶栓與標準治療及動脈溶栓與靜脈溶栓急性缺血性卒中的有效性和安全性，認為動脈溶栓治療較標準治療更為有效而與靜脈溶栓相比并無明顯優勢。2013年孫海江等[12]將動脈溶栓治療和靜脈溶栓治療療效進行比較，認為動脈溶栓效果優于靜脈溶栓，出血發生率沒有增加。積極探索動脈溶栓、動-靜脈聯合溶栓及相關介入治療方法更有可能提高患者療效。對于存在腦血管病高危因素的患者，應定期完善顱內血管影像學檢查，發現具備腦血管內介入治療指征的重度腦血管狹窄及時予以介入治療可以避免大面積腦梗死發生。由于大面積腦梗死患者梗死面積大，病情嚴重，出現癥狀后積極給予介入治療是否有利于降低患者病死率和殘疾率，尚需要大樣本臨床研究予以明確。

3 丁苯酞治療大面積腦梗死的作用及相關研究

丁苯酞對于缺血性腦卒中的療效明顯，目前已被寫入缺血性腦卒中診治指南。該藥主要從以下方面發揮腦保護作用：(1)重建腦組織缺血區微循環。丁苯酞通過開通和重建缺血區微循環，提高腦血管內皮NO的水平改善腦組織微循環。(2)具有線粒體細胞器保護作用，避免腦細胞進一步損傷、凋亡。丁苯酞能夠影響線粒體細胞器細胞凋亡信號通路中的細胞因子發揮作用。(3)抑制神經細胞內Ca2+超載，使谷氨酸釋放減少，清除自由基，避免大量神經細胞不可逆損傷。(4)抑制血管內血小板的聚集、防止血栓形成。丁苯酞促使血液中血小板內cAmP含量增加并且減少5-羥色胺的大量釋放，發揮著抑制血小板聚集的作用。(5)抑制腦組織缺血后導致炎癥反應，防止血管內皮細胞進一步損傷。丁苯酞通過降低再灌注后腦組織缺血區的炎癥細胞數量的同時對低氧-復氧以及各種炎癥因子(如白細胞介素、血清C反應蛋白、內皮生長因子、腫瘤壞死因子等)[13]導致的內皮細胞損傷具有保護作用。(6)防止腦細胞能量代謝發生紊亂，避免血腦屏障損傷。丁苯酞可以上述多種機制，對缺血后損傷的腦細胞起到保護作用。

目前，關于丁苯酞對于急性腦梗死的國外研究尚較為少見，但已有研究證實丁苯酞治療急性缺血性腦卒中療效顯著[14]。2014年丁苯酞注射液Ⅲ期試驗結果表明，丁苯酞注射液治療急性腦梗死效果優于奧扎格雷[15]，安全可靠。丁苯酞對大面積腦梗死療效研究尚少，國內已有一些小樣本的臨床研究證實了它的有效性。2016年溫曉艷[16]60例大面積腦梗死研究表明，丁苯酞治療大面積腦梗死效果顯著。2017年林亞楠等[17]進行的80例大面積腦梗死研究結果與其一致。但由于研究樣本較少，結果需進一步證實。

4 展望

大面積腦梗死的病因復雜且年輕化趨勢逾為明顯。大面積腦梗死除本身病變導致腦損傷外，局部顱內壓升高可以導致腦組織、腦神經和腦血管受壓缺血壞死，形成腦梗死后二次損傷，使病情進一步加重。雖然目前去骨瓣減壓已證實有效，但手術時機選擇仍存較大爭議。丁苯酞是一種全新的腦保護藥物，有研究證實，腦梗死急性期及時使用丁苯酞能夠有效改善神經功能缺損，且無明顯不良反應。2017-04丁苯酞口服藥物在美國Ⅱ期臨床研究已在波士頓正式啟動，是我國腦血管病領域第一個進入美國FDA治療急性缺血性腦卒中藥物。雖然丁苯酞用于大面積腦梗死的研究時間尚短，還需進一步的資料累積。然而以上研究提示，作為一種新型的神經保護藥物，有可能對大面積腦梗死有著較為顯著的效果。

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(收稿2017-11-03 修回2018-01-05)