自發性蛛網膜下腔出血首次造影陰性的研究進展

包 賑 崔 崗

1)蘇州大學附屬獨墅湖醫院神經外科，江蘇 蘇州 215123 2)蘇州大學附屬第一醫院神經外科，江蘇 蘇州 215000

自發性蛛網膜下腔出血(SAH)是一種嚴重的腦血管疾病，是由于多種原因導致的血液進入蛛網膜下腔所引起的一系列神經系統綜合征。大量流行病學證據顯示，非創傷性的自發性蛛網膜下腔出血占所有類型腦血管疾病的1%～7%，更重要的是，該病的致死率和致殘率非常高。最新的治療指南推薦，早期應進行有效干預，以防止責任血管二次出血[1]。數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是目前診斷SAH的金標準。大部分患者可以查明病因，證實動脈瘤或血管畸形的存在[2]，但仍有9%～20%的病人檢查結果為陰性。因此，有必要厘清思路，總結導致陰性結果的因素，并探索相關的解決方案。

1 造影檢查陰性的原因

1．1腦血管痙攣一般而言，顱內動脈在腦卒中發生時病理生理學變化很特別，破裂動脈瘤相關的載瘤動脈更容易發生痙攣，管徑變得異常狹窄，使動脈瘤不易顯影[3]。管徑變細，血流量下降，血流對動脈瘤的沖擊作用減弱，動脈瘤內血液處于停滯狀態，造影劑不能或不能充分進入動脈瘤內，導致動脈瘤不顯影。尤其遠離Willis環的動脈瘤，載瘤血管直徑本身較細，在血管痙攣的基礎上，可使載瘤動脈顯影較差及動脈瘤不顯影，當血管痙攣好轉后，再次造影可能發現動脈瘤。有報道稱蛛網膜下腔出血發生后的14 d，全腦血管造影顯示70%～90%的患者會發生腦血管痙攣。

目前，醫學界公認的腦血管痙攣機制：紅細胞崩解產物氧合血紅蛋白可以引起蛛網膜下腔中的血管內皮損害，激發NO、蛋白激酶C等細胞因子參與的級聯反應。有研究通過構建腦血管痙攣動物模型及進一步研究發現，在腦出血初期，氧合血紅蛋白可導致血管平滑肌內的鈣離子濃度增加，抑制血管內皮細胞的正常能量代謝[4]。同時，氧合血紅蛋白氧化生成高鐵血紅蛋白時可釋放更多的氧自由基，導致脂質過氧化反應；自由基清除抗氧化酶反應性及誘導性明顯降低，導致氧自由基和脂質過氧化物不斷積累，進一步加重血管痙攣。

1．2難以發現的微型動脈瘤、隱匿性血管畸形目前，醫學界公認的顱內微小動脈瘤分類標準為最長徑<3 mm，這類動脈瘤通常發現于那些沒有臨床癥狀的患者[5]。有報道稱2%的破裂動脈瘤長徑<3 mm，這類動脈瘤發病后導致的蛛網膜下腔出血和腦出血的致死率和致殘率都很高[6]。有研究證實，部分類型的微型動脈瘤在腦出血時會發生自動閉合[7]，從而使動脈瘤的實體更小，這種機體的自我保護機制使得造影檢查時更難于發現陽性病灶。就CTA檢查的敏感性來講，LUBICZ等[8]報道，CTA在檢測長徑<3 mm的動脈瘤時其敏感度為63.3%～81.8%，檢測長徑>3 mm的動脈瘤時，敏感度為96.4%～100%。MCKINNEY等[9]報道，CTA在檢測長徑<4 mm的動脈瘤時敏感度為92.3%，而對于4 mm以上的動脈瘤其敏感度達到100%，其認為64排CTA比4排和16排CTA準確度更高，所有64排CTA檢查表現為假陰性的動脈瘤長徑<4 mm。雖然動脈瘤的大小并不是假陰性的必然因素，這也是不能忽略的客觀因素之一。

有一類較特殊的蛛網膜下腔出血，造影檢查難于發現病因。中腦周圍非動脈瘤性蛛網膜下腔出血(perimesencephalic nonaneurysmal subarachnoid hemorrhage，PNSH)常與后循環動脈瘤所致的蛛網膜下腔出血在CT片上難于區分。流行病學資料提示，PNSH約占所有自發性蛛網膜下腔出血的10%，占DSA檢查陰性的66.7%[10]。有學者提出了PNSH的影像學診斷標準：出血中心位于中腦前方，向下一直延伸至延髓前；出血可向前延伸至前縱裂后部，但量不多；出血可向外延伸至外側裂的內側部分，但不到外側部分；可以有少量沉積性腦室內出血；無腦實質內出血[11]。PNSH多見于年齡較小的男性，血壓大多正常，排除動脈瘤性的病因后，這類蛛網膜下腔出血的病灶在首次造影時非常難于發現。

隱匿性血管畸形一般指血管造影檢查難于發現的血管畸形。這類畸形血管出血后，在管腔內常有少量血栓形成，供血動脈過細(<2 mm)，病灶內血管床太大，血流緩慢，造影劑被稀釋，行DSA檢查時難以顯影，CT一般也無特異性表現。MRI 是目前首選的診斷隱匿性血管畸形最敏感和特異的方法[3]。

1．3動脈瘤外血腫壓迫及瘤內血栓形成研究報道，在蛛網膜下腔出血的同時，病灶周圍血腫形成，周圍血腫包裹、壓迫責任動脈瘤或責任血管，可導致CTA和DSA均表現為陰性[12]。血腫壓迫是血管外因素使血管管腔變小，而更常見的是血管內因素，即動脈瘤內血栓的形成。

動脈瘤破裂后血栓形成是一個自然的病理生理過程，許多因素可導致血栓形成：動脈瘤囊腔容積與瘤頸的比值；血管內膜損傷導致的血小板聚集；蛛網膜下腔出血時機體的凝血傾向。經影像學復查時發現，所有的破裂動脈瘤病例中只有 1%～2%出現自發、完全的血栓形成，而巨大動脈瘤中血栓形成更常見。NAKAJIMA等[13]研究認為，在動脈瘤破裂后的2.5～8.5 h，即蛛網膜下腔出血的超早期，動脈瘤內有血栓形成，瘤頸變細可導致破裂動脈瘤在影像學檢查中呈陰性。

1．4檢查方法的局限性目前，在SAH患者所做的檢查中，DSA是最常規的侵入性檢查方式。總體來說，雖然CTA已經逐漸替代了DSA，但并不意味著CTA的假陰性少于DSA。一項912例SAH病例回顧性研究中，只有1例為首次CTA檢查陰性的病例在復查DSA時提示為動脈瘤陽性[14]。WESTERLAAN等[12]所做的224例SAH病例研究中僅有1例為CTA檢查陰性，復查DSA提示為小動脈瘤，該研究認為CTA在檢測小動脈瘤時的假陰性高于DSA。

1．5其他原因某些血液病或藥物影響，醫生的認知水平不高，醫生的造影技術不成熟，患者依從性差等。

2 解決方法

2．1復查DSA 自發性蛛網膜下腔出血最常見的病因為腦動脈瘤破裂出血，但15%～20%的病例DSA結果為陰性，這部分患者仍有10%的再出血率[15]。而動脈瘤二次出血的病死率可高達70%[16]。所以，如條件允許有必要對首次DSA陰性的SAH患者復查DSA，明確是否存在顱內動脈瘤并給予病因治療。

結合既往臨床治療經驗和現有文獻記錄，有專家推薦以下情況同時存在可以不重復造影：臨床癥狀輕微，Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅱ級，治療后臨床癥狀逐漸好轉或消失；顱腦CT表現為單純SAH (即上述PNHS)；造影檢查Willis環發育較完整，無局部血管痙攣。而有以下任意一種情況時則推薦進行重復造影：臨床癥狀較重，出現動眼神經麻痹等腦神經麻痹體征，臨床癥狀治療過程中出現反復，CT復查出現再出血；SAH合并腦內血腫等動脈瘤好發區域的出血，尤其伴前縱裂、外側裂、小腦幕出血者；造影檢查顯示有局部節段性血管痙攣。故對于首次DSA陰性的SAH患者，為避免漏診、防止動脈瘤再出血，也為了進一步明確病因，復查造影是十分必要的[17]。

相對于檢查方法的選擇，造影復查的時間點似乎爭議更大。有研究證實，在首次檢查后的1～6周后，再次造影檢查的敏感性會得到大幅度提高[18]。國內有學者認為[11]，復查時間一般選擇在發病后的2周左右，因這時患者腦血管痙攣多已減輕或消失，動脈瘤內臨時形成的小血栓亦已溶解，這時復查陽性率往往較高，過早則陽性率低，過晚則患者面臨的出血風險增加。FONTANELLA等[19]報道，再出血病例占5%，且都發生在初次檢查后的17 d內。所以，應在發病后10～14 d復查，此時腦血管痙攣高峰期已過，DSA陽性發現率較高[20]。而有一些學者建議，再次影像學檢查應在初次檢查后的4～6周，認為這段時間患者病情通常會有所緩解，血管及動脈瘤囊腔內的血栓大都已溶解，血管痙攣也有所緩解，出血灶周圍的血腫可完全或部分吸收，這些因素使動脈瘤更易顯影。還有部分學者推薦進行第3次影像學檢查[21]。

運用3D技術結合DSA成像，可以從更多維的視角觀察腦血管。相較于傳統2D平面顯像技術，3D-DSA 技術可在疾病急性期大幅度提高診斷準確性[22]。血管檢查應全面，必須做選擇性的插管造影。必要時還需壓迫頸動脈，選擇不同的投照角度，有條件的應配備高清晰度、高分辨率的DSA設備，采用可作 3D 旋轉并有后處理工作站的全數字化減影設備，臨床醫師或技師應熟練掌握3D工作站的圖像處理軟件。

2．2磁共振與CTA DSA這種傳統的侵入性置管造影檢查技術雖仍被認為是動脈瘤檢查的金標準，但有證據表明，DSA這種侵入性置管造影術的風險很高，極易造成再發腦出血，而再發腦出血的患者預后非常差。動脈瘤再出血是該病致死、致殘的最常見原因之一。因此，行DSA檢查前，需要評估病人的受益和風險。近年來，非侵入性的CTA和MR檢查有了長足的發展和提高，并逐漸成為可選的檢查項目[23-24]。一項系統性回顧研究已證實，配合64排CT的CTA檢查動脈瘤的敏感性與特異性都非常高[12]。研究表明，應用數字剪影技術可將骨質的干擾降到最低，亦可很好地顯影貼近骨質的動脈瘤[25-26]。因CTA檢查速度快且無特殊要求是公認首選，但同時可能會有中毒性腎損害和電磁輻射。

磁共振檢查無上述問題。現有研究已證實，配合3D和TOF成像技術，MR檢測動脈瘤的準確度可達96%～97%[27-28]。MR可以準確地呈現動脈瘤的形態特征，有利于神經外科醫生選擇最佳的手術治療方案或血管內治療方案。但目前尚無有效的流行病學證據顯示，在出血早期MR的磁場作用是否會影響出血灶導致二次出血。

2．3手術探查手術探查，特別是在大量蛛網膜下腔出血急重癥時是很有必要的，既能有效清除血腫，解除壓迫，降低顱壓，又能探查出血病灶，探明病因，及時解決責任異型血管或動脈瘤。手術探查是DSA 陰性 SAH 病因學診斷及治療的一種手段。有報道證實，早期手術清除血腫可使血管痙攣所致的神經癥狀明顯減輕[29]。其中可能的機制是，清除了大部分血腫，即最大限度地減少了有害物質，特別是有氧血紅蛋白的代謝產物在腦中的滯留和擴散，從而減輕對周圍腦組織及腦血管的毒性作用，減輕血管痙攣，保護正常腦組織[30-31]。

關于手術時機的選擇，目前學界已有一定的共識。早期手術即在發病后1～3 d，延期手術即發病10 d后，均為預后較好的時間點[32-33]。輔助腦血管多普勒超聲檢查，當腦動脈血流90 cm/s以下時，手術基本可以取得較好的效果，而當腦動脈血流速度在170 cm/s左右時的手術效果預后較差。早期和延期手術療效 差別不大，而中期手術療效相對較差。此外，在自發性蛛網膜下腔出血術后1～7 d是腦血管痙攣高發期，可能與術中操作刺激血管有關[34]。

3 總結與展望

目前，我國自發性蛛網膜下腔出血占腦血管急癥的12%～20%，其發病率為10.5/10萬，50～60歲為高峰，女性是男性的1.6倍。多由于顱內動脈瘤、腦血管畸形破裂而致，其他原因有高血壓腦出血、煙霧病、血液病等。多數SAH患者能通過全腦DSA檢查明確原因，但仍有4%～27%的患者具有典型的SAH臨床癥狀和體征而DSA檢查為陰性，原因不明的SAH 患者中尚有7%的患者有再出血危險。根據WHO MONICA的卒中研究，自發性蛛網膜下腔出血患者28 d內病死率41.7%。多達46%的患者由于癥狀性血管痙攣的發生導致長期的認知障礙，使得功能狀態和生活質量大大下降。因此，我國自發性蛛網膜下腔出血急癥的檢查與治療仍面臨嚴峻的挑戰。因此，有必要評估蛛網膜下腔出血急性期造影檢查的安全性和有效性[1]，尋找大量的流行病學資料，探索最安全有效的檢查方案，制定最具時效的科學治療指南，指導神經外科醫生的臨床工作，讓病人受益最大化。

自發性蛛網膜下腔出血的病因多種多樣，除較為明確的動脈瘤、血管畸形等病因外，仍有很多尚存在爭議的病因，諸多病因在造影檢查時亦難于發現。依據精準醫療的要求，為了盡量提高造影檢查的敏感性，我們推薦常規患者在病情相對穩定后，尋找個體化、合適的時間點進行DSA復查；不能耐受這種侵入性檢查的患者，可以選擇CTA、MRI等非侵入性的檢查方式，結合3D成像技術，由經驗豐富的影像學醫師閱片。在決定復查之前，筆者推薦在條件允許時，行腦血管多普勒超聲檢查，評估腦血管的痙攣與血流情況，以降低假陰性。在急重癥患者(腦疝)有心跳、呼吸驟停風險的情況下，建議行手術探查治療，在降低顱內壓，搶救生命的同時，可探查責任血管，并予以切除、夾閉、孤立或血管吻合治療，徹底完成病因學治療。

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(收稿2017-08-11 修回2017-12-15)