數據挖掘技術分析hMTERF1在胃癌中的表達及預后作用

孫美濤，自加吉，楊勇琴，嚴長寶，戴莉萍，余 敏，熊 偉*

(1. 大理大學 基礎醫學院，云南 大理 671000；2. 大理州人民醫院 病理科，云南 大理 671000；3. 云南大學 生命科學學院，昆明 530061)

胃癌是源自胃黏膜上皮的惡性腫瘤，占消化道惡性腫瘤的首位[1]。中國是胃癌高發國家，每年約有17萬人死于胃癌，是一種嚴重威脅人類身體健康和生命的疾病[2]。其發生、發展機制頗為復雜，涉及一系列的遺傳學改變[3]。從分子水平研究胃癌發生、發展的機制有利于開發新的治療手段，對減輕病人的痛苦和延長生命尤為重要。

人線粒體轉錄終止因子1(human mitochondrial transcription termination factor 1, hMTERF1)基因是人類MTERF超基因家族中最早被發現的第1個成員[4]。目前，已確定hMTERF1基因位于7q21.2，基因全長7 845 bp，其含有4個外顯子和3個內含子[5]。hMTERF1蛋白由399個氨基酸殘基構成，具有3個亮氨酸拉鏈結構和2個獨立的DNA結合區[6]。該蛋白與線粒體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)上編碼16S rRNA基因與tRNALEU(UUR)基因分界處的一段28 bp的序列特異結合，從而終止mtDNA重鏈的轉錄[7]。有研究發現，與hMTERF1蛋白結合的線粒體tRNALEU(UUR)基因A3243G位點的堿基突變，將引起老年性糖尿病、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合癥、進行性眼外肌麻痹等線粒體疾病。mtDNA靶序列A3243G點突變引起hMTERF1與DNA親合力下降，但并不改變線粒體轉錄產物的比例，但線粒體蛋白質合成能力和細胞的呼吸活性下降將導致線粒體疾病[8]。但目前為止，關于hMTERF1基因與胃癌的關系尚未見相關報道。本文基于BioGPS數據庫、Oncomine數據庫以及Kaplan-Meier Plotter數據庫的數據挖掘分析hMTERF1基因在胃癌中的表達及意義，為闡明hMTERF1基因在胃癌發生發展中的作用奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 Bio GPS數據庫分析hMTERF1在正常組織中的表達

利用BioGPS數據庫[9](http://biogps.org/)分析hMTERF1基因(204871_at)在人體正常組織中的表達。

1.2 Oncomine數據庫提取數據

Oncomine數據庫[10]是一個基于基因芯片的數據庫和整合數據挖掘平臺，在此數據庫中可根據自己的需要設定篩選條件。本文設定的篩選條件為：1)“Gene: MTERF1”；2)“Analysis Type: Cancer vs. Normal Analysis”；3)“Cancer Type: Gastric Cancer”；4)“Date Type: mRNA and DNA copy number”；5)“Sample Type: Clinical Specimen”；6)臨界值設定條件(Pvalue<0.000 1, fold change 2, gene rank=top 10%)。

1.3 Kaplan-Meier Plotter進行患者生存周期分析

利用Kaplan-Meier Plotter數據庫[11]( http: //kmplot. com/analysis/) 的胃癌數據集進行在線生存分析。篩選條件如下:1)“Cancer: Gastric Cancer”; 2)“Gene: MTERF1”; 3)“Survival: OS”; 4)“Lauren classification: all/intestinal/diffuse/mixed”。

1.4 hMTERF1在不同分期胃癌患者中的預后作用

設置截尾數據為OS，然后探針選擇為JetSet，所需的有效Affymetrix ID: 204871_at (MTERF1)，在Stage 選項下面分別選擇1、2、3、4期，Lauren classification選項下面分別選擇all/intestinal/diffuse/mixed，在線分析hMTERF1在不同臨床分期的胃癌患者中的預后作用。

1.5 統計學分析

胃癌組織與正常胃組織中hMTERF1基因表達差異采用t檢驗。hMTERF1基因表達與患者預后的關系采用Kaplan-Meier模型進行生存分析，兩組間生存率的比較采用Log-Rank檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果分析

2.1 hMTERF1蛋白在正常組織中的表達

BioGPS數據庫顯示，hMTERF1蛋白在人體各個正常組織中均有表達，其中在心肌組織、子宮體和骨骼肌組織中含量較高，如圖1所示。由此可知，hMTERF1蛋白在機體新陳代謝旺盛的組織中呈現高表達，所以hMTERF1是一種典型的線粒體蛋白質。

圖1 BioGPS 數據庫顯示hMTERF1在人體各種組織中的表達Fig.1 BioGPS microarray expression data for hMTERF1 in different human tissues

2.2 hMTERF1在所有腫瘤類型中的表達

Oncomine數據庫中共收集了946個不同類型的基因芯片研究結果，其中關于hMTERF1表達有統計學差異的研究結果共152個，hMTERF1表達增高的研究有59個，hMTERF1表達降低的研究有93個(如圖2所示)。在人類消化道系統常見的惡性腫瘤中，食管癌中高表達的研究有2個，低表達的研究有2個；胃癌中高表達的研究有4個，低表達的研究有5個；肝癌中高表達的研究有2個；結直腸癌中高表達的研究有2個，低表達的研究有8個。

圖2 hMTERF1在Oncomine數據庫所有腫瘤相關研究中的表達Fig.2 All the related research of tumor the hMTERF1 in Oncomine database

2.3 hMTERF1在胃癌中的表達結果

Oncomine數據庫中檢索發現，從2003年至今，共有20項研究涉及hMTERF1在胃癌組織和正常胃組織中的表達，共計798個樣本(如圖3所示)。相關的文獻分別發表在Mol Biol Cell[12]、Clin Cancer Research[13]、Nucleic Acids Research[14]、Gut[15]、Med Oncol[16]期刊。詳細分析20項研究結果發現，與正常胃組織相比，hMTERF1在胃癌組織中呈現高表達，中位數值為4 728.5，P=0.003，表明其高表達具有顯著性差異。

2.4 hMTERF1在不同類型胃癌組織和正常胃組織的表達差異

對Oncomine數據庫的數據挖掘顯示，相比正常胃組織，hMTERF1基因在彌漫型胃癌組織、腸型胃癌組織和混合型胃癌組織中均呈高表達，且差異具有統計學意義(P<0.050)，如圖4所示。

圖3 hMTERF1在Oncomine數據庫胃癌研究中的表達Fig.3 Expression of hMTERF1 in gastric cancer in the studies identified in the Oncomine database

注：1-20分別表示20項研究結果，紅色越深表示hMTERF1基因在該芯片中表達越高。

圖4 Oncomine 芯片數據庫中hMTERF1在不同胃癌組織中的表達情況Fig.4 Expression of hMTERF1 mRNA evaluated in gastric cancers by using Oncomine database analysis

2.5 hMTERF1表達水平與胃癌患者預后的關系

為進一步明確hMTERF1表達水平與胃癌患者預后之間的關系，本文在Oncomine數據庫中提取hMTERF1基因表達水平與胃癌患者預后相關的數據，通過Kaplan-Meier Plotter數據庫分析發現：與hMTERF1高表達組相比，hMTERF1低表達組胃癌患者的累積生存時間增高(HR=1.19,P=0.045)，說明hMTERF1表達是胃癌患者預后的風險因素。在腸型胃癌患者中，hMTERF1高表達胃癌患者的生存時間增高(HR=0.69,P=0.028)，說明hMTERF1表達是腸型胃癌患者預后的保護因素。在彌漫型胃癌患者中，hMTERF1低表達胃癌患者的生存時間增高(HR=1.48,P=0.024)，說明hMTERF1表達是彌漫型胃癌患者預后的風險因素。在混合型胃癌患者中，hMTERF1高表達患者與低表達患者生存時間的差異無統計學意義(HR=0.57,P=0.310)，如圖5所示。

圖5 Kaplan-Meier Plotter數據庫分析hMTERF1對胃癌患者預后的影響Fig.5 Relationship between the expression of hMTERF1 and the prognosis of gastric cancer Unicariate Kaplan-Meier survival analysis performed using datasets compiled at Kaplan-Meier Plotter

2.6 各個分期胃癌患者的預后與hMTERF1 mRNA水平的關系

在所有不同類型的胃癌中，早期胃癌患者(2期)hMTERF1表達水平越高，患者預后越差(HR>1)，說明hMTERF1表達對胃癌患者的總體生存率(OS)為風險因素。在腸型胃癌中，早期、中期和晚期hMTERF1 表達水平越高，患者預后越好(HR<1)，說明hMTERF1表達對不同分期的腸型胃癌患者均為保護因素。在彌漫型胃癌中，胃癌患者(2期+3期)hMTERF1 表達水平越高，患者預后越差(HR>1)。在混合型胃癌中，由于數據庫中的樣本量有限，未能獲得相關數據，見表1。

表1各個分期胃癌患者的預后與hMTERF1mRNA水平的關系

Table1TherelationshipofhMTERF1mRNAlevelsandtheprognosisofdifferentstageofgastriccancerpatients

患者類型階段HR95%C．I．P?value胃癌1(n=67)0．50(0．19～1．33)0．1602(n=140)1．63(0．89～3．01)0．1103(n=305)0．74(0．55～0．99)0．0404(n=148)0．69(0．44～1．08)0．110腸型胃癌1(n=45)0．47(0．12～1．81)0．2702(n=75)0．61(0．23～1．66)0．3303(n=134)0．77(0．49～1．19)0．2404(n=63)0．45(0．21～0．97)0．037彌漫型胃癌1(n=14)--2(n=53)1．99(0．70～5．66)0．1903(n=99)1．49(0．85～2．61)0．1604(n=74)0．72(0．42～1．24)0．240混合型胃癌1(n=4)--2(n=7)--3(n=14)--4(n=7)--

注：HR為風險比； 95% C.I.為95%可信區間

3 討 論

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，是嚴重危害人類健康和生命的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率較高，以中老年居多[17-18]。在中國，胃癌的死亡率位居所有惡性腫瘤的第3位[19]。胃癌的發生是一個復雜的過程，是多基因、多因素及其相互作用的結果[20]。近年來國內外學者對mtDNA與惡性腫瘤發生發展之間的關聯提出一些假說，已有的研究資料顯示腫瘤的發生不僅取決于核內遺傳物質，而且與核外的mtDNA有一定的聯系。mtDNA是環境致癌物作用的重要靶標，其損傷程度和突變率顯著高于核內DNA。

MTERF1蛋白是線粒體轉錄終止因子(MTERF)蛋白家族的第1個成員，也是最早被發現的MTERF蛋白[21]。MTERF1蛋白廣泛存在于后生動物與植物中。蛋白質相互作用分析表明，MTERF1蛋白與線粒體轉錄起始因子A(mitochondrial transcription factor A, TFAM)、線粒體RNA聚合酶(mitochondrial RNA polymerase, PLORMT)和線粒體轉錄延伸因子(mitochondrial transcription elongation factor, TEFM)等蛋白存在相互作用，共同參與線粒體基因復制、轉錄、氧化磷酸化活性和細胞周期等的調控[22]。Hav?inen等[23-24]發現，在人胚腎293T細胞內過表達MTERF1，將導致mtDNA復制的終止和mtDNA拷貝數的下降，而且MTERF1蛋白在協調mtDNA的復制和轉錄過程中發揮重要的作用。Chen等[25]對人類宮頸癌HeLa細胞株的體外研究發現，hMTERF1蛋白可調控腫瘤細胞的線粒體基因表達和氧化磷酸化水平，從而促進腫瘤細胞的增殖，這為探討hMTERF1在腫瘤細胞的發生發展提供了新的視角。目前，hMTERF1在胃癌中的表達及其預后意義還未見相關報道。

BioGPS數據庫是一個在線的基因注釋數據庫，包含了公共資源的信息以及諾華研究部門所產生的數據。基于BioGPS數據庫挖掘的結果顯示，hMTERF1蛋白在人體正常組織中均有表達，尤其在心肌組織、子宮體和骨骼肌組織等新陳代謝旺盛的組織中表達較高，是一個典型的線粒體蛋白質。Oncomine數據庫是目前世界上最大的基因芯片數據庫和整合數據挖掘平臺，其中的所有數據都來自基因芯片，研究方法一致。本文利用該數據平臺避免了因為樣本量的問題導致的誤差，增加了結論的可信度[26]。本文分析結果顯示，相較于正常胃組織，hMTERF1在不同類型的胃癌組織中均表達增高，且差異具有統計學意義(P<0.050)。

1965年Lauren根據胃癌的組織結構和生物學行為，將胃癌分為腸型和彌漫型。腸型胃癌起源于腸化生黏膜，一般具有明顯的腺管結構，瘤細胞呈柱狀或立方形，可見刷狀緣，瘤細胞分泌酸性黏液物質，類似于腸癌的結構；常伴有萎縮性胃炎和腸化生，多見于老年男性，病程較長，發病率較高，預后較好。彌漫型胃癌起源于胃固有黏膜，癌細胞分化較差，呈彌漫性生長，缺乏細胞連接，一般不形成腺管，許多低分化腺癌和印戒細胞癌屬于此型；多見于年輕女性，易出現淋巴結轉移和遠處轉移，預后較差。Lauren分型簡明有效，常在病理研究中應用。但有10%～20%的病例兼有腸型和彌漫型的特征，難以歸入其中任何一種，從而稱為混合型。關于hMTERF1蛋白表達水平對胃癌患者預后的影響，目前為止一直缺乏強有力的證據和實驗研究。本文通過數據挖掘發現hMTERF1在不同Lauren分型的胃癌患者中的預后有所差異。與hMTERF1高表達組相比，hMTERF1低表達組胃癌患者的累積生存時間增高，差異有統計學意義(P<0.050)，說明hMTERF1表達是胃癌發生的風險因素(HR=1.19)。在腸型胃癌患者中，hMTERF1高表達胃癌患者的生存時間增高，差異有統計學意義(P<0.050)，說明hMTERF1表達是腸型胃癌的保護因素(HR=0.69)。而在彌漫型胃癌患者中，hMTERF1低表達胃癌患者的生存時間增高，差異有統計學意義(P<0.050)，說明hMTERF1表達是腸型胃癌的風險因素(HR=1.48)。在混合型胃癌患者中，hMTERF1高表達患者與低表達患者生存時間的差異無統計學意義(P>0.050)，既不是預后的保護因素也不是風險因素。目前，hMTERF1在胃癌發生發展中具體的作用及其分子機制仍不清楚。上述結果表明，hMTERF1在不同類型的胃癌組織中可能具有不同的病理作用，其表達水平與不同類型胃癌患者的預后關系存在差異，亟待進一步通過免疫組織化學和Western blot技術在蛋白質表達水平上分析驗證hMTERF1在不同類型胃癌組織中的表達水平。hMTERF1蛋白將有望成為判別不同類型胃癌的一個潛在的生物標記物。

綜上所述，本文通過對BioGPS數據庫、Oncomine基因芯片數據庫和Kaplan-Meier Plotter數據庫中腫瘤相關基因信息的深入挖掘，提出hMTERF1在胃癌組織中高表達，且與胃癌的預后相關。通過對數據庫進行大樣本量的數據挖掘和分析，可以避免單一研究樣本量過小導致的誤差，為胃癌的臨床治療提供重要的線索和思路。

4 結 論

1) 利用BioGPS數據庫分析hMTERF1在正常組織中的表達，發現hMTERF1在人體正常組織中均有表達，其中在心肌組織、子宮體和骨骼肌組織中含量較高。

2) 利用Oncomine數據庫對hMTERF1基因在胃癌中的表達進行匯總分析，發現與正常胃組織相比，hMTERF1在胃癌組織中呈現高表達，且差異具有統計學意義(P=0.003)。

3) 利用Kaplan-Meier Plotter數據庫分析hMTERF1表達對不同Lauren分型胃癌患者生存時間的影響，結果顯示，與hMTERF1高表達組相比，hMTERF1低表達組胃癌患者的累積生存時間增高(P=0.045)。在腸型胃癌患者中，hMTERF1高表達胃癌患者的生存時間增高(P=0.028)。而在彌漫型胃癌患者中，hMTERF1低表達胃癌患者的生存時間增高(P=0.024)。在混合型胃癌患者中，hMTERF1高表達患者與低表達患者生存時間的差異無統計學意義(P=0.310)。

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