藥品生產質量管理規范認證中企業申請資料缺陷分析與對策建議

杜 婧 ，錢生穩

（1.國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心，北京 100061； 2.江蘇食品藥品監督管理局認證審評中心，江蘇 南京 210002）

《藥品生產質量管理規范》（GMP）認證是藥品監督管理部門依法對藥品生產企業藥品生產質量管理進行監督檢查的一種手段，是對藥品生產企業實施GMP情況的檢查、評價并決定是否發給認證證書的監督管理過程[1]。GMP認證申請是藥品生產企業在嚴格執行2010年版GMP的基礎上，經過內部自檢、風險評估、確定符合GMP要求后，向藥品GMP認證主管部門提出的申請。GMP認證申請材料，既是企業介紹內部基本概況、變更情況及GMP實施進展的技術材料，也是藥品認證檢查機構進行技術審查、制訂GMP現場檢查方案的重要基礎材料，更是GMP檢查員進行現場檢查時了解企業實施GMP的第一手資料。依據國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱總局）關于《未通過藥品生產質量管理規范（2010年修訂）認證企業停止生產和下放無菌藥品認證有關事宜的公告》的要求。2016年1月1日起，各?。ㄊ小^）食品藥品監督管理局（以下簡稱省局）負責所有藥品GMP認證工作[2]。無菌制劑藥品生產企業的認證下放到省級認證檢查機構。2016年，江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心對107家藥品生產企業的GMP認證申請資料進行了技術審查，對其中62家企業發放了補充資料通知單，發補率為57.94%，與2015年的41.90%相比有增加趨勢。本調查中結合GMP技術審評和現場檢查工作，針對藥企資料撰寫中存在的問題進行分析，并提出申請資料撰寫建議。

1 存在的問題

1.1 資質材料不完整

企業申報資料中第一部分內容就是提供相應的資質材料，包括企業《藥品生產許可證》、GMP證書、關鍵人員資質及品種等相關證明文件。申請資料技術審評中常見的問題：未提供相應的法規證明文件或文件已失效，如產品的實際生產地址已經變更，未提供《藥品注冊批件》補充申請批件，《進口藥品注冊證》已過有效期；未提供企業關鍵人員及某些關鍵操作崗位人員的資質情況等；對于認證品種，未做全面詳細的描述，如申請認證的部分品種未納入此次檢查范圍，未說明原因。

1.2 內容表述不清晰

企業申報資料中應對認證品種所涉及的廠房布局、生產車間、空調凈化系統、水系統及其他公用設施和設備進行清晰描述。如果內容表述不清晰，不易于了解企業的實際情況。申請資料技術審評中常見的問題：未明確各空調系統換氣次數、回風利用率、回風段設置情況，缺少純化水、注射用水制水系統分配示意圖，無法顯示使用點的分布情況；廠區平面圖未標明認證品種涉及的車間、化驗室、倉儲等設施的位置，車間平面布置圖未標注房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差；未按要求考察共線生產對藥品質量的影響及說明相關風險評估情況，未說明不同車間生產設備共用情況。

1.3 參數提供不詳細

企業申報資料中應對認證品種的生產情況及相應質量控制保證情況進行詳細描述，包括具體的產品介紹、工藝驗證、物料管理和倉儲情況、涉及儀器與設備的確認及檢驗方法的驗證等，關鍵的工藝參數、確認結果和驗證狀態等提供不詳細，不能準確描述產品的生產管理與質量管理等情況。申請資料技術審評中常見的問題：未具體說明認證品種的工藝驗證時間、批次、批量、驗證結果，未詳細說明非最終滅菌的小容量注射劑車間培養基模擬灌裝試驗的時間、瓶數、模擬的最差條件、培養條件、試驗結果；未詳細說明主要生產設備、主要檢驗儀器的上次確認時間；未詳細說明生產車間回顧分析的品種、批次、項目、數據趨勢分析情況、結果、評價與改進措施。

2 建議

2.1 資料整體要求

申請資料應用A4紙制作、標注頁碼并裝訂成冊，如需附件較多應單獨成冊，避免因單冊頁數過多導致資料散落；已取得《藥品GMP證書》的藥品生產企業應在證書有效期屆滿前6個月，重新申請GMP認證；有青霉素類、頭孢菌素類、激素類、抗腫瘤藥等特殊品種應在材料中予以描述；原料藥涉及不同精烘包車間，應用括號區分不同車間，如原料藥（阿米卡星、西咪替丁）；非最終滅菌工藝需注明。

2.2 企業總體情況

《藥品生產許可證》應在效期內，需附正副本復印件，有副本變更的應提供變更記錄；《藥品注冊批件》應在效期內，復印件應能體現變更的歷史沿革，如企業名稱、生產地址、藥品標準和藥品再注冊；部分品種未納入此次認證范圍的原因；高致敏性、高活性和高毒性物料的操作應有能防止對普通物料和產品的污染和交叉污染的措施；涉及工藝變更的產品應提供藥品注冊補充申請批件復印件；涉及關鍵生產設施等條件變化的應提供省局備案復印件。

2.3 質量管理系統

3-6企業關鍵人員職責均需符合要求；描述產品放行程序的操作流程，負責放行人員包括質量受權人和轉授權的質量管理人員資質需符合要求；委托生產批件應在效期內，需附復印件；委托檢驗應備案，需附備案表復印件；產品質量回顧分析的項目應基本涵蓋規范中所規定的內容，如有異常情況或不良趨勢數據，應說明相關的調查、預防及糾偏情況；化驗室的布局情況，需描述潔凈檢驗區的設置，潔凈級別需符合要求。

2.4 廠房設施設備7-11

廠房圖紙應清晰，各功能間設置、潔凈級別、壓差的設置應滿足生產品種的要求；如存在多劑型、多品種（包括在研品種）共線情況，應詳細列出共用的生產設施設備及避免出現交叉污染的控制措施；如涉及毒性中藥材前處理和提取的，應詳細列出避免交叉污染和差錯的控制措施；A，B級潔凈區描述塵埃粒子日常監測點的分布（附平面布置圖）、監測頻次、取樣量；對高毒性、高活性、高致敏性等物料敞口操作區域的空氣凈化系統進行詳細描述，如新風的采集、回風的利用和排風的設置及處理等情況；設施設備的確認與驗證情況；與藥品生產質量相關的關鍵計算機管理系統的驗證情況；無菌制劑的相關滅菌工藝、滅菌方法及驗證結果應符合無菌藥品附錄的要求。

2.5 生產管理系統12-14

產品工藝流程圖，需注明質量控制點及參數；工藝驗證應涵蓋特殊工藝、關鍵工藝，驗證方法、驗證結果應符合要求；注明工藝驗證的品名、批號和批量；注明培養基模擬灌裝試驗的模擬工序、灌裝數量、試驗結果等；取樣過程避免交叉污染和差錯的措施；如采用計算機管理系統對物料進行管理的，應簡述系統的設計、使用、驗證情況。

2.6 其他

組織機構圖應注明相關負責人姓名；企業關鍵人員的資歷應符合規范要求；參與無菌更衣確認和培養基模擬灌裝的人員應在確認周期內；需冷藏的藥品，需詳細說明運輸條件的確認情況；申請企業應當按照通知要求，在規定時限內完成補充資料，逾期未報的，其認證申請予以終止。

3 材料撰寫舉例

在明確撰寫要點的同時，為提高實際指導作用，希望在實現全面覆蓋、整體提升的基礎上，以非最終滅菌注射劑車間培養基模擬灌裝試驗這一關鍵質量保證因素材料的撰寫為實例[15-17]，為申請材料的撰寫提供示范。

培養基模擬灌裝試驗是非最終滅菌GMP管理中一項重要的驗證工作，也是非最終滅菌劑型GMP認證申報材料審核的重點內容之一。該試驗是對無菌藥品的生產操作規范、人員無菌習慣、設備運行狀況、無菌動態環境等多個無菌保證要素進行的綜合評估，考察上述要素對產品潛在的微生物污染情況。該試驗應基于參加試驗人員的變動、空調系統維護、生產設備的更換升級、稱量調整干預、灌裝頭的安裝或更換、傳感器故障停機、傳送帶速度調整、不同產品灌裝速度變化、灌裝瓶的大小與暴露時間長短差異、無菌環境與工器具的最長滅菌時間等日常生產可能出現的狀況進行模擬，挑戰最差條件，制訂針對性試驗方案并嚴格執行，才能有效地綜合評估該車間無菌工藝的無菌性。企業在撰寫該部分GMP認證申報材料時，應詳細描述上次認證至今培養基模擬灌裝試驗的相關情況，如試驗時間、模擬灌裝工序和最差條件、參加人員列表、灌裝批號和批量、培養數量、觀察結果和試驗結論等。

4 結語

藥品GMP認證申請材料是企業給認證檢查機構的第一印象，代表了企業貫徹執行GMP的水平。藥企在日常生產活動中，必須嚴格按照2010年版GMP正文及附錄的要求來規范企業的運行；在此基礎上，要配備專職人員，以藥品GMP認證申請資料要點為提綱，以企業的實際情況和產品特性為內容，才能撰寫出全面、準確、客觀的GMP認證申請材料。

隨著藥品監管改革工作的全面鋪開，GMP檢查的形式也發生了較大變化。近年，總局加大了跟蹤檢查的力度，由以劑型為主線的檢查模式變為以品種為主線的檢查模式，基于風險，以問題和風險信號為導向，有針對性地開展檢查[18]；逐漸強化監督檢查，弱化許可審批，加強企業的主體責任。將工作重心由審批發證向檢查轉移，這就要求企業在扎實做好GMP認證申請資料撰寫的同時，關注藥品監管改革發展的動態，與時俱進地按要求撰寫現場檢查主文件和GMP現場檢查材料。

[1]國家食品藥品監督管理總局.關于印發藥品生產質量管理規范認證管理辦法的通知（國食藥監安〔2011〕365號）[EB/OL].（2011-08-02）[2017-03-02].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/64569.html.

[2]國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局關于未通過藥品生產質量管理規范（2010年修訂）認證企業停止生產和下放無菌藥品認證有關事宜的公告（2015年第285 號 ）[EB/OL].（2015-12-30）[2017-03-02].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/140080.html.

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