嬰兒痙攣癥的遺傳學研究進展

謝麒麟 曹 潔

重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶 400014

嬰兒痙攣癥(infantile spasms，ISs)主要表現為成串痙攣發作、發作間期腦電圖高幅失律及運動智力發育落后或倒退，是嬰兒期最為常見的難治性癲癇綜合征之一。West綜合征為ISs的一個亞型，定義為嬰兒成串痙攣發作合并高峰失律腦電圖，痙攣發作前有智力發育落后或障礙證據并不作為必要條件；ISs還有其他的幾種亞型或變異型：(1)嬰兒痙攣癥單個痙攣發作變異型(infantile spasms single-spasm variant，ISSV)，顧名思義，即痙攣呈單個發作而并非成串發作，是一個相對更少見的亞型；(2)高幅失律不伴痙攣發作(hypsarrhythmia without infantile spasms，HWIS)，即腦電圖表現為高幅失律但無任何痙攣發作；(3)嬰兒痙攣癥不伴高幅失律(infantile spasms without hypsarrhythmia，ISW)，即有典型的成串痙攣發作但腦電圖無高幅失律表現[1]。ISs病因多種多樣，近年來，隨著基因組二代測序、染色體檢測等方法的廣泛應用，不斷有新的致病基因及染色體異常被發現，現就其遺傳學方面的進展作綜述。

1 無芒相關同源基因(Aristaless-related homeobox gene，ARX)

無芒相關同源基因與X連鎖無腦回畸形及外陰性別不明(X-linked Lissencephaly and Ambiguous Genitalia (XLAG)，非綜合征性精神發育遲滯等疾病有密切關系[2-3]。2002年STR?MME等[4]首先報道該基因異常與X連鎖遺傳嬰兒痙攣癥(X-linked Infantile Spasms Syndrome，ISSX)有關，使其成為ISs的第一個候選基因。該基因定位于Xp21.3-p22.1上，是一對同源配對基因，含5個外顯子及4個丙氨酸重復序列，在神經元前體細胞及抑制中間神經元中選擇性地表達，其編碼的轉錄因子在神經元的增殖、移行及分化中起著至關重要的作用[2，5]。STR?MME等對主要臨床表現為精神發育遲滯的9個家系(共50例男性患者)研究，發現有4個合并嬰兒痙攣癥的家系存在ARX基因突變，有兩個家系突變表現為第2外顯子的GCG重復性插入了7個丙氨酸[333-334 ins(GCG)7]，另外兩個家系分別為GCG重復復制了24個堿基[428-451 dup(24bp)]及第4內含子到部分第5外顯子出現1517堿基缺失(IVS4-816_EX5701del/R483fs)[4]。此后，散發性及家族性的ISs中均不斷有新的ARX突變的報道，WOHLRAB等在一個West綜合征家系中發現在第1個丙氨酸序列有重復性擴張Arx((GCG)10+7)[6]；GUERRINI等在115例男性隱源性ISs中同樣發現有6例患兒的ARX基因在第1個丙氨酸重復序列有重復性擴張(c.333_334ins[GCG]7)[5]。MOEY等報道了2例早發型ISs患兒均有[c.34G>T (p.(E12*)]突變，使ARX基因轉錄提前終止，然而該突變使下游的AUG密碼子(c.121-123 (p.M41)再啟動翻譯合成具有相同終端的蛋白，雖然其表達的水平較低，但比ARX基因功能完全缺失所致的患兒臨床表型相對更輕[3]。ARX基因異常所致的臨床表型多種多樣，與ISs關系密切，第一個丙氨酸重復序列比第二個丙氨酸重復序列的異常和ISs的關系更為密切，且該基因異常所致的ISs主要為男性患兒[7]；已有不少ARX相關的ISs動物模型的報道，對ISs的發病機制及治療方面等提供了新的認識，OLIVETTI等用ISs的動物模型Arx((GCG)10+7)小鼠研究發現，早期的雌二醇治療能有效控制痙攣發作，但對青春期后的小鼠則無效[8-9]。

2 細胞周期蛋白依賴激酶樣5基因(cyclin-depende-nt kinase-like 5，CDKL5)

CDKL5基因之前被命名為絲氨酸/蘇氨酸激酶9(serine/threonine protein kinase 9，STK9)，2003年KALSCHEUER等報道2例女性ISSX患兒有X染色體平衡易位，使STK9基因結構破壞致其功能缺失，該發現使STK9成為ISSX的另一個重要的候選基因，然而與ARX基因不同，CDKL5基因所致的ISs為女性患兒[10]。該基因位于Xp22上，編碼由1 030個氨基酸組成的具有蛋白激酶活性的磷酸化蛋白，含有1個催化結構區及長的C延長端；該基因與腦發育及神經元的成熟有關，但其具體功能仍未完全清楚[11-12]。到目前為止，有關CDKL5基因異常的報道已超過200多種，包括錯義突變、無義突變、框移突變、大片段缺失以及復雜重排，然而并未發現該基因突變的熱點[11，13]。SCALA等[14]對Rett綜合征合并ISs患者中未發現與Rett綜合征相關的MECP2(Methyl-CpG-binding Protein 2) 基因異常，但發現患者CDKL5基因存在移碼突變 (分別為c.163_166delGAAA，c.2635_2636delCT)。MECP2 基因在90%以上的典型Rett綜合征存在異常，而CDLK5基因產物可影響MECP2 基因的磷酸化，這解釋了CDKL5基因與ISs及Rett綜合征的密切關系[12-13]。JDILA等[11]在3個West綜合征患者中發現他們的CDKL5基因存在c.616G>A突變，并且合并有另外1至2個其他位點的突變，同一基因突變與其他不同的基因突變之間組合的多樣基因型導致了多樣的表現型。

3 鈉離子通道α亞單位基因

鈉離子通道由1個較大的α亞單位和1-2個起調節作用的β亞單位組成，參與動作電位的形成與傳導；目前，在人類已發現9種α亞基，SCN1A基因位于染色體2q24上，編碼α1亞單位，是嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥等的主要致病基因[15-18]。2003年WALLACE等[17]對23例ISs患兒進行SCN1A基因進行基因檢測，首次發現1例患兒存在點突變，使其編碼的第1 957處的谷氨酸由甘氨酸替代，導致鈉離子通道功能發生異常。有研究對113例ISs患兒及122例年齡配對的健康者發現，SCN1A基因的變異不僅與ISs相關，而且與目前使用的一線藥物ACTH治療ISs的療效有一定關系，該基因上的單核苷酸多態性rs13397210的等位基因G所致的ISs風險更高，CAGC是最常見的單體型，純合的CAGC比雜合的以及不含CAGC的患兒對ACTH的治療更敏感[15]。SCN2A基因編碼α2亞單位，是嬰兒家族性良性癲癇等的主要致病基因，同樣有報道該基因的異常與ISs關系密切[19]。NAKAMURA等[18]在150例West綜合征患兒中發現1例SCN2A基因存在錯義突變。SCN2A基因異常與海馬神經元的低興奮性有關，Sundaram[20]也報道了1例ISs患兒SCN2A基因異常，并且PET檢查顯示該患兒雙側顳葉存在葡萄糖低代謝，提示海馬可能為癲癇灶。這些發現提示鈉離子通道在ISs的發病機制中起著一定的作用，應對ISs患兒進行鈉離子通道相關的基因檢測。

4 突觸融合蛋白結合蛋白1基因(syntaxin binding protein1，STXBP1)

STXBP1基因位于9q34.11上，編碼的蛋白與神經元上的突觸融合蛋白結合，對突觸囊泡的胞吐功能起著關鍵作用，研究發現該基因異常可引起大田原綜合征等嬰兒早發型癲癇性腦病，約75%的大田原綜合征患者后期可轉變為West綜合征，OTSUKA等2010年首次發現1例West綜合征患者STXBP1基因存在點突變，但患者早期并沒有大田原綜合征的相關表現，說明STXBP1基因突變不僅可導致大田原綜合征，而且可導致West綜合征[16，21-23]。隨后，MIGNOT等[22]報道了2例新的STXBP1基因突變及1例STXBP1基因缺失，患兒均表現為ISs合并全面性震顫；BARCIA等[24]報道了1例合并呼吸鏈復合體IV部分功能障礙的晚發型ISs患兒STXBP1基因發生無義突變(c.585C>G/p.Tyr195X)。STXBP1基因與ISs的密切關系提示對ISs患兒同樣應進行該基因的檢測。

5 15號染色體

15號染色體的變異與多種癲癇綜合征相關，包括兒童失神性癲癇、Angelman綜合征等，目前，也有眾多與ISs相關的研究報道；CONANT等通過調查問卷研究發現在83例15號染色體同型雙著絲點變異的癲癇患者中，ISs占42%[25]。研究顯示[26-27]，存在15q13.3微缺失的ISs患兒經氨己烯酸或ACTH的治療后療效顯著，預后良好。BINGHAM等[28]1996年報道1例ISs患兒15號染色體長臂近端存在反向重復畸形，并發現重復片段越大，臨床表型的異常則越明顯。TIWARI等[29]報道了1例15q11-13重復畸形的ISs患兒，其父母未發現有相應的異常；RIIKONEN等[30]首次報道了1個存在15q11.2q13.1重復畸形的家系，母親及女兒表現為ISs，兒子表現為孤獨癥，15q重復畸形如果由母親遺傳的后代往往表現為癲癇、孤獨癥、認知功能障礙等癥狀，而由父親遺傳的后代則無明顯癥狀，其中的機制有待進一步研究。

除了上述基因及染色體異常外，還有MAGI2、GRIN1、 GRIN2A、KCNQ2、FOXG1、RARS2、SLC1A4、NR2F1、CACNA2D1、BRWD3、GRIN2B、WDR45、KPNA7等基因突變以及染色體1p36缺失、2q23.1缺失、7q11.23缺失、17p13缺失等染色體異常與ISs有一定關系，但所報道的病例數較少[1，31-37]。存在這些基因或染色體異常的患者可以由其他早發型癲癇性腦病轉化為ISs，或者再轉化為其他癲癇綜合征，ISs可能是早發型癲癇性腦病的過渡階段的特殊類型，所以ISs存在眾多與基因及染色體的異常以及有豐富多樣的表現型并不足為奇[1]。隨著遺傳學檢測技術的不斷發展及對相關基因功能的研究，對ISs的發病機制可提供新的思路，對該病診斷以及治療等均有重大幫助。

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