腦腸肽與飲食誘導型肥胖關系的研究進展

趙小琪 黃 英 楊明華 潘洪彬 趙素梅

云南農業大學動物營養與飼料重點實驗室，云南昆明 650201

肥胖癥（Obesity）是指以脂肪過多貯存為主要表現的一種慢性疾病。近年來隨著人類飲食習慣和生活方式的改變，全球肥胖人口數量不斷增多，肥胖已成人們日趨關注的問題[1]。據世界衛生組織（WHO）報告，自1980年以來，肥胖人數翻了一番。2014年，18歲以上的成年人中超過19億的人超重，其中6億人達到肥胖水平。預計到2030年，超重和肥胖的人數將分別達到21.6億和11.2億左右[2]。上述資料表明，肥胖嚴重威脅著全世界人民的健康，如何阻止肥胖已成為當今急需解決的重大醫學和社會問題。因此，研究飲食及引起的生理反應、生活方式、腸道激素等因子在調節體重和保持能量平衡方面的作用變得尤為重要。

腦腸肽是指在胃腸道和腦中雙重分布的肽類統稱。胃腸道是動物機體內最大的內分泌器官，能分泌多種不同的激素，如今已發現了50多種胃腸肽，至少有20多種也分布于腦中。許多腦腸肽參與食欲調控，如肽YY（PYY）、胰多肽（PP）、生長激素釋放肽（Ghrelin）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和膽囊收縮素（CCK）。腦腸肽不僅能在外周調節胃腸道平衡，在中樞也對胃腸道有重要的影響。腦腸肽由胃腸道分泌并傳遞信號到下丘腦、腦干，通過不同的代謝途徑和神經元通路調節食欲和能量消耗之間的平衡[3]。腦腸肽的分泌和表達異常可導致胃腸動力紊亂，研究腦腸肽分泌和代謝對控制肥胖的發生是非常重要的。本文綜述了腦腸肽在飲食誘導肥胖癥中的作用和生理病理機制的研究進展，為防治肥胖及相關疾病提供理論依據。

1 肥胖的細胞生物學機制

白脂肪組織（WAT）的沉積導致一些代謝發生紊亂（包括肥胖）[4]。肥胖是能量攝入與消耗失衡導致的，脂肪重量增加存在兩種可能的機制，即脂肪生成或脂肪細胞體積的增加。

1.1 脂肪形成

許多研究以鼠3T3-L1前脂肪細胞系為模型，將前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞，即脂肪形成，這方面已進行了大量的研究。脂肪細胞分化過程存在一系列的級聯激活過程。其中，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）被認為是脂肪細胞分化的轉錄調控因子[5]。脂肪形成過程需要兩類轉錄因子（TF）的激活。第一類是脂肪形成的混合物直接誘導基因表達，如CCAAT增強子結合蛋白C/EBPβ和δ以及糖皮質激素受體（GR）、信號轉導和轉錄激活因子5A（STAT5A）以及cAMP反應元件結合蛋白（CREB）。這些因子激活第二類TF，如PPARγ2和C /EBPα，隨即啟動脂肪細胞內脂肪形成[6]。

1.2 脂肪沉積

成熟脂肪細胞脂質濃度決定著肥胖。成熟脂肪細胞中脂類的儲存包括四個過程，分別為攝取代謝底物、生成脂肪、分解脂肪和運輸脂肪。脂肪細胞合成脂類的底物包括葡萄糖、三酰基甘油（TAG）和非酯化脂肪酸（NEFA）。脂肪生成過程是將攝入的和新生成的NEFA合成TAG，與脂滴包被蛋白結合形成脂滴[7]。脂肪分解需要脂肪酶催化，首先將TAG從脂滴包被蛋白中解離出來[7]，然后TAG中酯鍵依次斷裂，產生二酰基甘油和單酰基甘油。然而，目前尚不清楚NEFA在機體內的運輸機制，但可能需要一種或多種膜結合類蛋白的參與。因此，脂類沉積中脂肪含量的增加，可能是由于底物濃度增加、脂肪生成能力增強、脂肪分解和運輸減少或這些過程共同作用的結果。

2 腦腸肽

2.1 胰多肽家族

胰多肽（PP）家族包括神經肽Y（NPY）和兩種腦腸肽如肽YY（PYY）和胰多肽（PP）。受體包括Y1，Y2，Y4，Y5和Y6等G蛋白偶聯受體，PP家族中的腦腸肽在結構和功能上有很多相似性。

2.1.1 PYY 肽YY（peptide YY，PYY）分子結構由36個氨基酸縮合而成[8]，其在直腸的免疫活性最高，而小腸較低。PYY在循環中有PYY3-36和PYY3-37兩種形式，兩者具有相同的生物學作用，PYY3-36是攝食和空腹狀態下循環激素的主要形式。PYY受到神經內分泌系統（腦-腸軸）調節，其是由胃腸道的L-細胞分泌的，通過G蛋白偶聯，作用于傳入神經或直接作用于下丘腦弓狀核，同時，還可通過負反饋調節阻斷飲食攝入刺激所引起的NPY及相關蛋白的釋放和表達。因此，PYY的水平下降或作用發生異常可能與肥胖的發生有關[9]。

攝食后PYY升高，1～2h內達到峰值，但抑制作用較長，表明其主要作為飽腹因子而非食物終止因子[10]。同時，運動和壓力可以升高PYY[10]。PYY與中樞神經系統Y2受體結合后控制食欲。此外，PYY3-36對穩態區域及以外的許多腦區域都有影響[9]。Batterham等[11]使用核磁共振成像技術（fMRI）證實，注射了進食狀態濃度的PYY3-36不僅影響體內平衡的腦區域，還調節皮質激素和高級皮質腦區域內的神經元活性，如眶額皮層（OFC）、腹側被蓋區（VTA）、腦島和蒼白球。他們第一個發現了外周注射PYY3-36能減少嚙齒類動物和人類的食欲，包括正常體質者與肥胖患者。自此，證實了PYY3-36在嚙齒類動物、人類和非人靈長類動物中的厭食作用[11]。

此外，更重要的發現是肥胖受試者保持對PYY3-36的敏感性，與瘦素的作用相反[11]。因此，PYY是否在肥胖發病機制中發揮作用仍然是一個有待討論的問題。研究表明，PYY3-36通過營養物質分配和能量消耗來控制體重[12]。然而，成人、兒童和嬰兒體內空腹時的PYY和肥胖標志物間存在負相關。攝食后，肥胖患者的PYY水平增加平緩。小鼠飼喂高脂肪食物后，PYY降低[13]。Batterham等[13]發現，PYY基因敲除小鼠攝食過量，皮下和內臟脂肪增加，但PYY3-36的外源替代物能夠逆轉這些現象。通過鼻腔給藥PYY3-36的臨床試驗結果也表明肥胖患者體重降低。以上研究顯示，PYY3-36或PYY3-36類似物將有望成為防治肥胖的靶目標。

2.1.2 PP 胰多肽（panoreatio polypeptide，PP）由胰腺的F細胞分泌，是36個氨基酸組成的直鏈多肽激素。攝食后刺激迷走神經分泌PP，并且攝食后PP的升高與熱量攝入成正比，持續長達6h[14]，表明它能引起飽感。除了迷走神經還有其他刺激物如運動、胃膨脹和腸激素對PP的分泌都具有重要的調節作用，腸激素包括CCK、胃泌素、胃動素和分泌素等。

雖然認為PP的厭食作用是由腦干控制的，但PP對Y4受體的親和力是最高的。先前的研究表明，對動物模型外周注射PP除了抑制進食量以外還可增加能量消耗。最近研究也顯示，單純性肥胖患者組的PP水平降低[15]。長期注射PP可以減緩肥胖患者的體重增加，同時，在PP過表達的小鼠中發現其攝食量和體重降低[16]。對正常體重的受試者進行同樣的研究，攝食減少約25%[13]。然而，肥胖癥患者在減肥手術后并沒有觀察到PP水平的顯著變化，表明它可能不是導致食欲減退和體重減輕的一個關鍵因子。目前，PP在肥胖中的病理生理作用尚未完全清楚。目前還沒有將空腹和攝食后的PP水平與體重變化關聯的分析[13]。另一方面，生長抑素（somatostation，SS）抑制PP的釋放。

2.2 Ghrelin

生長激素釋放肽（Ghrelin）是生長激素促分泌素受體（GHS-R）的內源性配體[17]，是一種胃源性促生長激素釋放多肽，也是第一個被確認的末梢具有活性的促食欲因子[18]。它主要是由胃組織泌酸腺的X/A樣細胞分泌[17]，也在小腸和下丘腦中少量表達。它需要蛋白修飾才具有生物活性，這種修飾包括中鏈脂肪酸分子尤其是辛酸酯的附著，酰化作用的酶是胃o-酰基轉移酶（GOAT）。去酰化Ghrelin不能結合GHS-R，也不能增加攝食量。研究表明Ghrelin與攝食關系密切，具有促胃腸動力作用，可促進攝食、刺激胃酸分泌、保護胃黏膜等[19]。

血漿的Ghrelin在開始攝食前升高，攝食后快速下降。研究表明，Ghrelin的食欲調節因子位于下丘腦弓狀核的中心位置[20]，腦干和迷走神經在調節Ghrelin攝食的過程也很重要。腦干的作用不僅僅是將信號傳遞給弓狀核，而且與其單獨的貪食效應有關[21]。大鼠腦室內或外周注射Ghrelin都能增加攝食，與注射NPY所產生的作用一致[22]，同時在NPY基因敲除大鼠中樞注射Ghrelin仍然產生攝食增加的現象，說明Ghrelin促進攝食的作用不依賴于NPY。同時，給正常體重者靜脈注射Ghrelin，攝食量增加了28 %，這可能為許多疾病如癌癥、艾滋病和心源性惡液質等提供新的治療靶點，食欲不振和體重減少是這些疾病發病和致死的主要病征。

除了調節攝食，Ghrelin還具有加速新陳代謝的作用。外周注射Ghrelin會減少嚙齒類動物的脂肪利用而引起肥胖，腦內注射會出現攝食和體重增多[22]。給缺乏生長激素（GH）的小鼠注射Ghrelin依然會得到上述結果，表明Ghrelin對代謝的影響不需要GH的參與。正常體重者的血漿Ghrelin水平與體重指數（BMI）呈負相關，而肥胖者的血漿Ghrelin水平與BMI不相關[23]。此外，Ghrelin可能對治療Prader-Willi綜合征有作用，Ghrelin的增加導致肥胖的產生。研究表明，Ghrelin也與睡眠有關。在睡眠的1 h內Ghrelin升高，還調控促進睡眠的相關生長激素，有助于慢波睡眠[24]。同時，缺乏睡眠也與Ghrelin水平升高、瘦素減少和BMI升高有關[25]。雖然目前對Ghrelin的研究結果并不一致，確切的生理機制也還不清楚，但其在調節肥胖方面的作用，有望提供新的治療思路。

2.3 GLP-1

胰高血糖素樣肽1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）屬于腸促胰島素家族，能夠促進胰島素分泌。GLP-1由回腸和結腸黏膜的L-細胞內的胰高血糖素原剪切產生，與胃泌酸調節素（OXM）是同一基因不同片段的翻譯產物。GLP-17-36是主要的循環激素，而食物是釋放這種激素的主要來源，實際攝食量也影響其釋放的時間和數量，快速消耗蛋白如乳清蛋白將促進GLP-17-36的釋放，而慢速消耗蛋白如酪蛋白將對其釋放產生抑制作用。GLP-1受體存在于下丘腦，且在下丘腦弓狀核、室旁核及視上核高表達，GLP-1作用于GLP-1受體發揮抑制攝食的作用[26]。

研究表明，給正常體重者和肥胖患者靜脈注射GLP-1均出現攝食量減少，但對肥胖患者的影響較弱。GLP-1受體敲除小鼠不會變得肥胖，在外周或中樞注射GLP-1能有效減少大鼠的攝食量[27]。而中樞注射GLP-1受體競爭性拮抗劑則引起攝食增加一倍，表明GLP-1是重要的食欲調節劑。GLP-1可增加能量消耗，使肥胖患者的體溫升高[28]。腦干是GLP-1的主要作用位點，外周注射GLP-1可引腦干c-fos的顯著表達[26]。

GLP-1的半衰期約為2 min，時間較短，而注射長效GLP-1受體激動劑能抑制攝食，減緩體重的增加[14]。目前GLP-1及其受體激動劑被證實可以促進胰島素分泌，已作為2型糖尿病治療的藥物成功上市[29]。研究已經顯示2型糖尿病同肥胖癥具有并發趨勢，臨床上也公認將控制患者體重列入到2型糖尿病治療指南中[30]。同時，GLP-1能抑制體外分化成熟的3T3細胞和人脂肪細胞中與細胞分化相關基因的表達，而促進脂質降解相關基因的表達[31]。而GLP-1受體激動劑可以通過sirt-1依賴的途徑，促進白色脂肪棕色化[32]。

2.4 CCK

膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）是由小腸I型內分泌細胞分泌的，作用于CCK-A和CCK-B兩種受體，研究表明，CCK-A受體對CCK的厭食作用有影響。CCK是一種致飽激素，其作用于下丘腦的食欲中樞，可產生致飽效應。同時可使胃排空延緩及攝食減少，其主要通過作用于幽門及胃平滑肌上CCK-A受體、迷走-迷走反射以及中樞邊緣系統，舒張近端胃、提高幽門括約肌的張力，進而延緩胃的排空[33]。CCK是第一個發現有厭食作用的腸激素。攝食后，CCK的水平大約在25 min內達到峰值，持續約3h。對肥胖大鼠的研究表明，腦內CCK含量的改變與肥胖癥有關。外周注射CCK后，肥胖大鼠下丘腦中CCK含量高于同種瘦鼠[34]。有足夠的研究表明CCK在肥胖發病機制中的重要作用，但也有研究認為，Zucker肥胖大鼠與同種正常大鼠相比，前者對CCK的致飽作用不敏感[34]。由于對肥胖癥CCK受體的研究缺乏直接證據，因此尚不能定論。

3 展望

肥胖癥的發病機理涉及多方面的因素，腦腸肽表達紊亂是其主要的分子生物學基礎之一。基于腦腸肽在調節食欲和能量代謝的作用，其可能成為未來肥胖癥防治的靶標。減肥手術可使促食欲激素Ghrelin降低，厭食激素GLP-1和PYY升高[35]，能量消耗增加[36]，因此，胃腸肽變化可能是手術減肥的重要機制之一。目前已經使用的腦腸肽相關藥物中，大部分半衰期短、不良反應多、劑量量程窄以及注射方法等存在許多問題，限制了藥物的推廣使用，作用于腦腸肽及其相關位點的藥物如受體激動劑或拮抗劑的研究應用將給肥胖癥患者帶來更多的治療方案。