遺傳性眼科疾病怎么治?基因檢測揪出病根
——遺傳性眼科疾病的基因研究最新進展報道

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲 曲莉莉 張清涵

遺傳性眼科疾病怎么治?基因檢測揪出病根
——遺傳性眼科疾病的基因研究最新進展報道

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲 曲莉莉 張清涵

當前威脅兒童和青少年最主要的致盲性眼病為眼部遺傳病，約占所有致盲因素的50%，眼部遺傳病占所有已知的遺傳性疾病種的10%～15%。在基因研究日益成為我國眼科界的熱門課題的今天，層出不窮的新基因檢測技術，尤其是基因芯片的出現，讓基因檢測和相關分子機制研究變得更有效簡單。專為眼科設計的第3代基因突變檢測技術又名等位基因特異性引物延伸芯片，已能實現遺傳性視網膜疾病的相關致病基因研究，這使得未來遺傳性眼科疾病治療和臨床研究的前景更趨于明朗。

李楊：BVMD及ARB患者BEST1基因突變分析

首都醫科大學附屬北京同仁醫院、北京市眼科研究所研究員李楊教授近日介紹了經典Best病及常染色體隱性BEST樣病變（ARB）患者BEST1基因突變分析研究結果。

Best卵黃樣黃斑營養不良（BVMD）即經典Best病，是常染色體顯性遺傳疾病，發病年齡為10～60歲，大多由BEST1基因突變引起。疾病不同分期的眼底表現是有差異的。BVMD的特征性表現之一是眼電圖（EOG）異常。BEST1基因主要定位于11q13,包含了11個外顯子，編碼bestrophin-1蛋白。多項研究證據顯示，bestrophin-1蛋白具有氯離子通道功能，可由細胞內鈣離子激活。主要表現為三種基因突變：Best卵黃樣黃斑營養不良（BVMD）、常染色體隱性BEST樣病變（ARB）、玻璃體視網膜脈絡膜病變（ADVIRC）、后鞏膜葡萄膜腫綜合征（MRCS）和成人型卵黃樣黃斑營養不良。

Best卵黃樣黃斑營養不良（BVMD）的不同分期的眼底表現也存在差異。0期表現為眼底大致正常，光學相干斷層成像（OCT）、EOG可有異常，Ⅰ期顯示典型卵黃樣病變，Ⅱ期后期的病灶呈現“煎蛋樣”改變，Ⅲ期有假性積膿樣外觀，Ⅳ期有RPE萎縮、瘢痕或脈絡膜新生血管形成。常染色體隱性BEST樣病變（ARB）為2008年首次報道新發現的遺傳性疾病，可合并遠視、淺前房及青光眼，眼底表現為多灶分布的卵黃樣病灶。

李楊教授團隊在臨床上收集了37個ARB病例開展研究，獲得患方知情同意后采集患者及家屬靜脈血，之后提取基因組DNA，Best1基因Sanger測序，如qPCR、MLPA檢測拷貝數異?？梢源_定致病突變。結果顯示，17例BMVD患者和20例ARB患者中，基因雙突變BMVD患者3名（18.8%）、ARB患者13名（65%）?；騿瓮蛔傿MVD患者13名（81.3%）、ARB患者6名（30%）。無突變BMVD患者1名（6.3%）、ARB患者1名（5%）。研究共檢出Best1基因36種致病突變，其中有20種為新的突變。只有p.R13H與p.A195V突變在BVMD和ARB兩組患者中均有檢出。BVMD均為錯義突變，其中最常見的是p.R218C突變，占17.6%。ARB為錯義突變及無效突變，相對靠近氨基端，p.R255W突變占15%。移碼突變4%，無義突變14%，剪接位點突變18%，錯義突變64%。其中一個典型的Best卵黃樣黃斑營養不良（BVMD）患者為常染色體顯性遺傳，雙眼病灶不對稱，其中一眼為0期，另一眼為Ⅱ期。其母臨床表型正常但EOG異常為常染色體隱性遺傳。

李寧東：斜視與遺傳有無關聯性？

中華醫學會眼科分會神經眼科學組委員、中華醫師協會眼科分會神經眼科學組委員、首都醫科大學附屬北京兒童醫院眼科李寧東教授介紹，斜視為兒童的常見眼科疾病，目前我國青少年斜視患病率已超過1%，與近視和弱視等眼病一樣，是威脅青少年健康的一大病癥。根據第一和第二斜視角不等分為共同性斜視和非共同性斜視。共同性斜視是一種涉及雙側眼的現象，是指雙側眼的視軸并非相互平行，無法同時注視一個目標，因此導致當一只眼處于正位時，另一只眼位會發生偏斜。即用任何一只眼注視物體時，斜度就會集中到另一眼上，但雙側眼斜視度一致。按傾斜方向不同分為外斜視和內斜視（對眼）。共同性斜視的遺傳方式主要有兩種學說，一種是單基因遺傳，另一種是多基因遺傳。共同性斜視支持多基因遺傳的理論依據如下：與斜視有關的一些因素，如AC/A、 輻輳幅度、分開幅度均為多基因決定的數量遺傳。經閾值模式計算，算出的預期一、二、三級親屬發病率接近多基因遺傳，單卵雙生斜視發病率比預期的100%要低一些，發病易與環境有關。斜視易感位點4q23和7p22.1。

非共同性斜視是指雙側眼出現眼位偏斜且同時伴有不同程度的眼球運動障礙，發病機制是神經或肌肉、神經核自身病變引起的單條或多條眼外肌部分或完全麻痹導致。非共同性斜視的遺傳模式主要有孟德爾遺傳模式和線粒體遺傳。2013年國外文獻報道，先天性顱神經支配異常性疾?。–CDDs）有4類，包括先天性眼外肌纖維化（CFEOM）、Duane眼球后退綜合征（DRS）、Mobius 綜合征（MS）、水平注視麻痹伴進行性脊柱側凸（HGPPS）。

先天性眼外肌廣泛纖維化的遺傳方式主要有常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。常染色體顯性遺傳主要在CFEOM1型，位點12p11.2～q12，找到的致病基因為KIF21A。最近對CFEOM3型的研究將它細化為CFEOM3A型（位點16q24 TUBB3）、CFEOM3B型（位點16q24.2～q24.3）和CFEOM3C型（位點13q）。常染色體隱性遺傳是CFEOM2型，位點11q13，致病基因為ARIX。臨床上可見CFEOM1型和CFEOM2型重疊的患者。

Duane眼球后退綜合征（DRS）也稱為Duane綜合征，是一組眼外肌的異常且引起異常眼球運動?；颊吲R床表現為單側眼或者雙側眼向里轉（內轉）或向外轉（外轉）困難。眼球水平運動障礙，眼球內轉時瞼裂縮小伴眼球后退，部分患者眼球內轉時伴有急速上射或下射而外轉時瞼裂開大。Duane眼球后退綜合征主要分為DURS1型和DURS2型。DURS1型的遺傳方式是10%常染色體顯性遺傳，位點8q13。DURS2型的遺傳方式是常染色體顯性遺傳，位點2q31，基因是CHN1。

Mobius 綜合征（MS）的遺傳方式有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖陰性遺傳和散發。Mobius 綜合征臨床表現為是眼球外展缺陷和面部癱瘓（面癱）。Mobius 綜合征的分型主要有：MBS1型的位點定位在13q12.2-q13。MBS2型是常染色體顯性遺傳，外顯率為95%，位點定位在3q21-q22。MBS3型是常染色體顯性遺傳，外顯率為60%，位點定位在10q21.3-q22.1。

《科學》（Science）雜志2004年報道了北京大學眼科中心的一項相關研究結果證實ROBO3基因是HGPPS的致病相關基因。這項研究對來自10個國家的遺傳性水平注視麻痹性斜視（HGPPS）家系患者，通過基因連鎖定位克隆技術研究進行致病基因的臨床檢測和功能分析，對基因位點定位在11q23-25的連鎖區域進行基因克隆和突變體分析，載體轉染神經元內觀察神經元的變化；同時利用MRI和電生理的方法對患者進行臨床檢測。結果發現在11q23-25區域可隆到ROBO3基因，功能分析表明ROBO3基因的突變使神經元軸突生長功能受損，從而導致神經纖維在中樞交叉功能受損。該基因突變導致HGPPS患者外展神經缺如進而外展功能喪失，出現水平注視麻痹。

先天性眼球震顫的發病與基因突變有關，主要是出生后4～6月，以散發為主，散發患者可由新發生突變所引起，多以常染色體顯性方式遺傳給后代。7%～30%的患者為遺傳原因。國內研究者發現，先天性眼球震顫患者中10%為常染色體顯性遺傳，如NYS2、NYS3、NYS4 和 MANBA 基因突變，而常染色體隱性遺傳罕見。90%為X連鎖遺傳，如NYS1（FRMD7基因）、NYS5和NYS6、AD NYS和MANBA 基因突變。FRMD7 蛋白的功能之一是其與FARP1和FARP2有同源序列，FARP1可促進神經軸突生長發育，FARP2可調控皮層神經元的發育。功能之二是FRMD7 蛋白在中腦高表達，而中腦為運動中樞。FRMD7基因突變為X連鎖先天性特發性眼球震顫的致病基因之一，目前國內外對先天性眼球震顫突變類型的報道有大約有50余篇?！蹲匀弧罚∟ature）雜志子刊《科學報道》（Scientific Reports）報道了5個X染色體連鎖隱性遺傳先天性眼球震顫綜合征（INS）中國人家系發生了NYS6位點和GPR143（G蛋白偶聯143受體）基因突變。

外斜、分離性垂直偏斜（DVD）與先天性靜止性夜盲癥（CSNB）也與基因突變關系密切?！犊茖W報道》（Scientific Reports）報道了最新發現X染色體連鎖先天性靜止性夜盲癥家系兩個NYX基因致病突變。

慢性進行性眼外肌麻痹的臨床表現為上瞼下垂和慢性進行性眼運動障礙，多在兒童期發病，嚴重程度不等，如Kearns-Sayre綜合征、視網膜病變、心臟傳導缺陷、糖尿病和耳聾。成人期發病往往較輕，表現為上瞼下垂和進行性眼外肌麻痹。臨床上對患者進行肌肉活檢時可見線粒體DNA缺失。

惡性高熱癥的易感人群主要是患有肌營養不良和罕見肌肉病變者，麻醉中的發生率為1∶50000。成人發病是兒童的3倍（海羅芬、氯化琥珀膽堿），臨床表現為眼瞼下垂和斜視高發。李寧東教授總結，斜視的基因靶點主要有眼眶結構（V征合并顱面畸形）和眼眶組織（粘連綜合征）；肌病（Graefe's 進行性眼外肌麻痹和Kearns-Sayre綜合征）；神經肌肉接頭處（家族性重癥肌無力）；運動神經主要有發育不全繼發肌肉纖維化（Duane眼球后退綜合征、Mobius綜合征和先天性眼外肌廣泛纖維化）和運動神經發育不良（家族性眼外肌麻痹）。