肥胖對術中肌松藥使用劑量的影響

方穎慧，任憲鳳，丁 芬

（中日友好醫院 手術麻醉科，北京 100029）

近年來隨著生活水平的提高，肥胖人群的數量在逐年增多。據世界衛生組織（WHO）統計，到2016年有超過19億成年人超重，其中6.5億人患有肥胖癥，比1975年的增長近3倍。超過3.4億名5～19歲兒童和青少年超重或肥胖[1]。我國成年人中超重人群達31.4%,肥胖人群達12.2%。超重和肥胖是高血壓、糖尿病、冠心病、肥胖低通氣綜合征、呼吸睡眠暫停綜合征等疾病的重要危險因素，嚴重威脅人類的健康[2,3]。

肥胖患者常面對氣道管理困難。由于脂肪組織增多、短頸、頸部活動受限、張口受限、口腔容積小，通常面罩通氣困難和插管困難。加之肥胖患者常伴有呼吸睡眠暫停綜合征或肥胖低通氣綜合征，圍術期易出現低氧血癥、二氧化碳潴留，拔管后易出現舌后墜等上呼吸道梗阻的情況。肌松藥殘余作用易致肥胖患者呼吸道阻塞及呼吸功能不全增加，從而增加圍術期呼吸系統并發癥的風險。因此，肥胖患者術中肌松藥的使用成為麻醉醫生關注的焦點。

1 肥胖相關的藥代動力學改變

肥胖會導致身體成分及功能發生變化，進而改變麻醉藥物的藥效動力學及藥代動力學[4]。因此，為了保證麻醉的安全及有效，麻醉藥物必須做出相應的調整。與正常人相比，同年齡、同身高、同性別的肥胖患者的脂肪及肌肉組織絕對值都增加，而肌肉組織的比例及身體含水量卻相對降低。亦有研究報道了肥胖導致肝功能異常，白蛋白減少，藥物蛋白結合力下降，組織分布發生變化。肥胖導致的這些生理改變可影響藥物的分布、轉運和消除。組織分布的改變可影響麻醉藥的分布容積。

因肥胖引起的血流動力學狀態及局部血流的變化會進一步影響麻醉藥物的藥代動力學[5]，肥胖患者總血容量增加，心輸出量增加，心輸出量直接影響早期藥物的分布，同時肥胖患者細胞外液增加，影響藥物的代謝和藥物濃度。脂肪組織約占心輸出量的5%，而內臟和瘦組織分別獲得了73%和22%的心輸出量。而由肥胖本身引起的的心功能下降卻可導致組織灌注減少[6]。

肥胖本身對藥物與血漿蛋白結合的影響尚不清楚。據報道，甘油三酯、脂蛋白、膽固醇和游離脂肪酸濃度的增加可能會干擾有些藥物的蛋白質結合，增加血漿游離藥物濃度。另一方面，肥胖患者中觀察到的急性期蛋白的濃度增加，包括糖蛋白，也可能增加其他藥物的結合程度，降低血漿游離藥物濃度，但研究結果尚存爭議[5]。

此外，肥胖導致的肝腎功能的變化可改變藥物的代謝和清除。心輸出量穩定時，肥胖患者的肝血流是增加的，因此肝清除在肥胖患者中通常正常甚至增加。而肥胖患者通常伴有非酒精性脂肪肝，這可進一步演化成肝纖維化，隨著病情進展逐步肝血流下降[7]。肥胖患者的腎清除量增加通常是因為腎質量、腎血流及腎小球濾過率的增加，這些表明了在肥胖早期的腎功能代償階段，肌酐清除率與預計的去脂體重是成比例增加的[8]。而在腎功能不全的肥胖患者中，從標準公式計算出來的肌酐清除率是不準確的，因此，必須根據測定的肌酐清除率對腎排泄藥物的劑量進行調整。

2 常用的用藥劑量計算方法

總體重 （total body weight，TBW）：臨床上通常依據TBW計算給藥劑量，因為正常體重患者TBW、去脂體重(lean body weight，LBW）、理想體重(ideal body weight，IBW）是大致接近的。對于肥胖患者，脂肪組織增加大于瘦組織增加，因而LBW/TBW的比值降低。大部分的心輸出量是直接分布到血運豐富的瘦組織。因此，肥胖患者如根據TBW計算給藥量常導致藥物過量[9]。

LBW 計算公式為 Janmahasatian公式[9]：LBW 男(kg）=9270×TBW(kg）/[6680+216×BMI （kg/m2）]；LBW 女 (kg）=9270×TBW(kg）/[8780+244×BMI(kg/m2）]。 病態肥胖患者TBW增加，LBW亦相應增加，但LBW增加的同時LBW/TBW比值卻減小。LBW與心輸出量呈顯著相關，而心輸出量是藥物早期分布的重要決定因素[10]。此外，藥物清除率也與LBW成比例增加。因此在肥胖患者中依據LBW計算給藥劑量更為合理，但肥胖患者常合并相關性心肌病，尚無明確數據表明此時心輸出量和LBW之間的關系，因而導致此類患者按LBW給藥可能導致用藥不足。

IBW是預計給定身高人群能達到最大預期壽命的理想重量。在未用BMI定義肥胖癥前，肥胖的定義為體重＞IBW 的 20%。 Devine公式：IBW(kg）=女 45.4（kg）或男 49.9（kg）+0.89×[H（cm）-152.4]，僅適用于身高＞153cm 者。 從公式可知，Devine區分男女間的差異。IBW缺點為：（1）同樣身高的患者計算的藥量相同；（2）不能反映肥胖患者體重構成比的變化，特別是計算的病態肥胖患者的IBW＜實際的LBW，因此，容易低估藥物的劑量。

體表面積（body surface area，BSA）常用來計算腫瘤化療藥物劑量，其公式為：S 男=0.0057×身高(cm）+0.0121×體重(kg）+0.082；S 女=0.073x 身高(cm）+0.0127×體重(kg）-0.2106。和IBW相同，BSA未考慮病態肥胖患者體重構成比的變化，不能區分脂肪組織和瘦組織，因而不適合用作計算靜脈麻醉藥用藥劑量。

3 肥胖與目前常用的肌松藥

琥珀膽堿是去極化肌松藥，其具有快速起效、作用時間短的特點，因而非常適合困難氣道的患者。在病態肥胖患者中，血漿假性膽堿酯酶及細胞外液量均增加，使去極化肌松藥琥珀酰膽堿的肌松效應相對減弱，因此依據TBW計算其用藥劑量是合理的。當琥珀膽堿根據TBW給藥時，與根據LBW或IBW給藥相比，能達到更加完善的神經肌肉阻滯效應及插管條件[11]。但有研究報道琥珀膽堿造成的肌顫增加了組織氧耗，從而縮短了插管時暫停呼吸的安全時限，而在進一步組織缺氧發生時其神經肌肉阻滯作用并不能消退，因此并不適合用于肥胖患者的誘導[12]。

羅庫溴銨是水溶性類固醇類中效非去極化肌松藥，為弱或中度脂溶性。由于羅庫溴銨起效迅速，當面罩通氣困難時，可以縮短停止自主呼吸到建立安全氣道之間的缺氧時間。較低的脂溶性限制了其在細胞外液的分布。有研究報道了在肥胖和非肥胖患者中，根據TBW給藥時的羅庫溴銨的清除。羅庫溴銨血漿濃度的分析發現，初始清除半衰期、終末半衰期和總的分布容積無統計學差異。雖然在非肥胖患者中平均的起效時間較長，但并沒有達到統計學差異。在兩個體重組中，作用的持續時間幾乎是相同的[13]。相反在Leykin等人的研究中[14]，肥胖患者根據TBW給藥時其作用時間比根據IBW給藥延長了2倍，而起效時間并沒有顯著差異。這些差異可能是由于所選肥胖人群的不同引起的。在Leykin等人的研究中，肥胖患者的BMI(43.8kg/m2）顯著高于之前研究。Meyhoff[15]的研究得出相似的結果。王冬梅等以BSA計算給藥測得羅庫溴銨ED95為8.32mg/m2，發現羅庫溴銨按照BSA給藥并不能減少其阻滯時效的個體差異，但可減少用藥量[16]。研究報道[17]，BMI為30～35kg/m2的女性肥胖患者其ED95約為0.25mg/kg，較正常體重的0.3mg/kg減小，因此對于肥胖患者用藥劑量的選擇需慎重。因此,在病態肥胖患者中,根據IBW計算羅庫溴銨的用量，可避免作用時間的過度延長，但有肌松作用起效時間延長而導致插管困難的風險。

順式阿曲庫銨是芐異喹啉類肌松藥，主要經過霍夫曼代謝，適合在肝腎功能不全的患者中使用，因此有人建議其作為肥胖患者的肌松藥選擇。Leykin等人[18]報道了當依據TBW給藥時，順式阿曲庫銨在病態肥胖患者中的作用時間較非肥胖患者顯著延長，但起效時間未見明顯差異；而當依據IBW給藥時，順式阿曲庫銨的起效時間則較非肥胖患者延長。耿志宇等人[19]的研究中，當根據TBW給藥時肥胖組起效時間平均為164±25s，而正常組起效時間為201±48s，有顯著差異。其差異可能與2個研究所選患者的體脂量不同有關。Kralingen等研究發現，在病態肥胖患者中,阿曲庫銨按照TBW計算,可明顯延長作用時間75min；按IBW計算阿曲庫銨用藥劑量的持續時間為36min，與正常體重研究對象的持續時間46min相比明顯縮短[20]。因此，順阿曲庫銨根據IBW給藥可減少肌松殘余的發生率，但因為延長起效時間而影響達到氣管插管條件的時間。

維庫溴銨是單季銨類中效非去極化肌松藥，主要依賴肝臟和膽汁排除。季中華等人比較了根據實際體重或比表面積給予2倍ED95的維庫溴銨，得出結論認為根據體表面積計算給藥量可減少全麻患者藥效學的個體差異[21]。另有研究者根據TBW給予7名肥胖患者0.1mg/kg的維庫溴銨，其肌松作用恢復時間較正常體重者延長了60%。因此為了避免肥胖患者肌松殘余作用，建議根據IBW計算給藥量[22]。

泮庫溴銨為類固醇銨類非去極化長效肌松藥，藥物及其代謝產物主要經腎臟排泄。呼吸性酸中毒可使其肌松作用增強，而病態肥胖患者常合并二氧化碳潴留，因此用藥時應與重視。如需維持同樣強度的肌松作用，肥胖患者需更大劑量的泮庫溴銨。然而，經BSA矯正后其劑量需求并沒有顯著差異。為避免肌松殘余作用，泮庫溴銨不推薦用于肥胖患者，若使用時建議以IBW作為給藥標準。

綜上所述，依據肥胖患者的IBW給予非去極化肌松藥可縮短藥物作用時間，減少拮抗藥的使用，避免肌松藥殘余。但是這些研究并沒有納入對術中外科醫生操作的影響。研究報道，術后并發癥的發生率隨著手術難度增加而增加[23]，因此術中肌松不完善可能增加外科操作難度從而增加術后并發癥的風險。合理的給藥方案可以縮短起效時間，給外科提供完善的肌松且不影響術后恢復。另外，術中加強肌松監測，及嚴密的術后監護是必要的。

4 參考文獻