重組人血小板生成素對難治性原發免疫性血小板減少癥的維持治療

張榆 ，俞立虹 ，沈建平 ，鄧姝

（1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053；2.浙江省中醫院，浙江 杭州 310006）

原發免疫性血小板減少癥 （idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）既往命名為特發性血小板減少性紫癜，是臨床上最常見的獲得性出血性疾病[1-2]。已有證據表明ITP是獲得性器官特異性自身免疫性疾病，通常是血小板自身抗體或細胞毒性T淋巴細胞導致的血小板破壞增多和巨核細胞成熟障礙引起的血小板生成減少導致[3-4]。難治性ITP約占全部血小板減少性紫癜的11%～35%，其主要原因是患者體內存在血小板特異性抗體，單核-巨噬細胞系統遭到破壞造成血小板減少[5]。重組人血小板生成素 （recombinant human thrombopoietin，rhTPO）通過調節巨核細胞的增殖分化與成熟來增加血小板計數，成為治療難治、復發ITP的一種有效方法。rhTPO有升高血小板的作用，但是作用并不持久。rhTPO的“減低劑量”維持治療在ITP患者中具有較好的療效，但給藥間隔需根據個體化進行調整，藥物的安全性與短期使用相當[6]。本文主要針對難治性ITP的rhTPO維持治療劑量、給藥間隔及長期治療的安全性作一綜述。

1 定義和治療進展

根據2016年國際ITP工作組制定的難治性ITP明確定義為對脾切除無效，或脾切除后復發，呈現重型或高風險仍需治療的ITP[7]。也有學者從臨床實際出發，提出可適當放寬，將那些不愿意接受脾切除術或者身體不能耐受手術者，維持治療又無效的患者也可以納入難治性ITP的范疇[8]。難治性ITP的治療主要是抑制自身抗體產生、減少血小板破壞、刺激血小板生成，主要包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗、TPO受體激動劑等。然而，這些療法并未使難治性ITP的治療效果獲得長久維持，并且藥物不良反應影響了患者的生存質量。隨著難治性ITP發病率及病死率逐漸增加，新型治療藥物 （Veltuzumab、Syk抑制劑、抗CD40、抗CD40L、抗CD52等分子靶向藥物）可降低ITP發病率及病死率，開辟了治療難治性ITP的新途徑，但有效性及安全性有待進一步研究[9]。rhTPO“減低劑量”維持治療在難治性ITP患者中具有較好療效，藥物的安全性與短期使用相當[6，10-11]。

2 rhTPO作用機制

在ITP發病過程中，有75%的患者自身抗體可對巨核細胞破壞產生介導作用，減少其對人血小板生成素的反應性，患者骨髓中可見巨核細胞增多，且成熟障礙；與再生障礙性貧血相比，ITP患者人血小板生成素水平明顯較低，這一研究為rhTPO治療ITP提供了充足依據[12-13]。rhTPO是利用基因重組技術實現在倉鼠卵巢中表達并經提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用，屬于特異性高的血小板刺激因子，能直接作用于患者骨髓造血干細胞，在血小板生成的每一個階段均起到調節作用，具有升高血小板水平的特異性。rhTPO治療患者免疫性血小板減少癥的效果也可能與其調控血清炎癥反應蛋白有關，經治療后患者血小板數明顯升高，且治療后血清 IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、內皮素及其受體、瘦素及其受體、MMP-2和 MMP-9水平明顯降低[14]。劉曉帆等[15]指出，rhTPO可通過與TPO特異性受體C-MPL發生結合反應，通過JAK／STAT、RAS和活化蛋白酶等途徑介入到巨核細胞系后，對其增殖、分化與成熟一系列過程進行干預，經過細胞分裂后形成生理功能完善的血小板。

3 rhTPO治療

3.1 短期治療 趙永強等[16]進行了一項多中心臨床試驗來評價rhTPO短期（≤14天）治療慢性難治性特發性血小板減少性紫癜患者的有效性和安全性，將82例慢性難治性ITP患者皮下注射rhTPO 10μg/kg，1次/d，療程 14天，結果用藥前血小板計數中位數為 15.5（6.0～24.0）×109／L、給藥后 5、7、15天時分別升至 27.5（16.0～47.0）×109／L、35.0（20.5～78.0）×109／L 和 77.0（41.8～119.5）×109／L。 近期有效率為85.3%，其中顯效58.5%，有效26.8%。臨床不良反應有3例 （3.6%），分別為頭痛伴血壓輕度升高、輕度頭暈和膝關節疼痛各1例，均未予特殊處理，停藥后癥狀很快消失。經動態觀察，rhTPO無升高Hb和WBC的作用，對肝腎功能、凝血功能無明顯影響，證實rhTPO治療慢性ITP具有明確的療效和較好的安全性[16-18]。然而缺點是療效短暫，停藥后血小板計數逐漸下降，2～4周后下降至基線水平。故一般認為rhTPO僅可一過性升高慢性難治性ITP患者的血小板計數[19-20]。

3.2 維持治療 魏昱[10]關于小劑量rhTPO用于經過標準劑量rhTPO治療有效患者的維持治療的前瞻性臨床研究中，21例經激素治療無效／復發以及難治性ITP患者均給予標準劑量rhTPO，300IU/kg，皮下注射，1次/d，連續應用14天，第15天評價治療有效者給予小劑量rhTPO維持治療，方法為第15～28 天 rhTPO 150IU/kg，1 次/d， 第 29～42 天rhTPO 150IU/kg，隔日給藥1次；第43～56天 rhTPO 150IU/kg，每周給藥2次。如外周血小板計數低于30×109／L或有出血表現則退出維持治療。21例標準劑量rhTPO治療患者中有7例進行了維持治療，5例在維持治療期間達到了完全緩解（外周血小板計數平均值在＞50×109／L），2 例復發。 標準劑量治療有效的患者繼續應用小劑量的rhTPO維持治療有助于外周血小板計數穩定在安全范圍以內，從而規避出血風險，但需進一步多中心臨床隨機對照試驗探討最佳的維持治療方案。焦雪麗等[11]在連續應用重組人血小板生成素聯合潑尼松治療初治免疫性血小板減少癥的臨床研究中，1.5萬單位每周2次的劑量維持治療可持續有效地提升血小板。蔡華聰等[6]也進行了一項前瞻性多中心臨床研究，與前面不同的是，該試驗是根據血小板計數來調整給藥間隔，方法為將試驗分為兩階段：（1）入組前篩選階段：糖皮質激素正規治療無效或復發的ITP患者，給予 rhTPO 300IU/（kg·d），療程≤14 天；PLT≥100×109/L時停用 rhTPO，14天內若連續 2次PLT≥50×109／L，則進入維持治療。 （2）維持治療：療程為12周，給藥方法：rhTPO 300IU/kg，初次給藥隔日1次，每周監測血小板計數，根據以下方法調整給藥間隔：PLT 連續 2 次＞150×109／L， 停藥觀察，待PLT 降至≤150×109／L 恢復用藥；PLT （100～150）×109／L 者，延長給藥間隔；PLT（30～100）×109／L 者，劑量不作調整；連續2次PLT＜30×109／L者退出研究。結果入組120例中91例符合維持治療，77例進行維持治療，38例完成維持治療。在維持治療第4、8、12周，治療有效率分別為 92.6%（63/68）、82.7%（43/52）、85.0% （34/40），接受維持治療的患者血小板計數中位數波動于（70～124）×109／L。 在完成治療的患者中，持續隔日用藥者為11例，每周1～3次者19例，每周1次甚至更少者8例（其中4例在維持用藥1～3周停藥，觀察期間血小板計數正常）。本研究中，沒有因rhTPO相關不良反應而退出研究的病例。與rhTPO相關的不良事件包括皮疹、肝酶升高、抗體產生，程度均較輕，藥物的安全性與短期使用相當。提示根據血小板計數延長給藥間隔的減少rhTPO劑量維持治療，可使絕大多數ITP患者的血小板計數維持于安全水平，防止出血風險。

4 小結

部分慢性ITP患者仍需長期使用促血小板生成類藥物方能維持血小板水平于安全范圍內。國內外研究已證實[16-18，21]，重組TPO分子及TPO受體激動劑治療激素無效／復發以及難治性ITP療效確切，能在短時間內使血小板計數上升至安全水平，有效控制出血癥狀，不足之處在于停藥后外周血小板計數有可能逐漸回落，且維持治療期間血小板計數也有可能降至30×109／L以下，存在再次出血風險。華寶來等[22]報告了應用TPO產生抗體的個別報道，但其抗體中和實驗結果均為陰性。朱鐵楠等[23]在血小板減少患者中多次皮下注射rhTPO，藥代動力學研究中發現，血藥濃度升高的水平與累積給藥量呈正相關，在給藥14次后，藥物在體內無蓄積傾向。故延長給藥間隔導致穩態谷濃度呈下降趨勢。研究表明rhTPO維持治療可使絕大多數ITP患者的血小板計數維持于安全水平[6，19-20]，但“減低劑量”治療可能使受試者體內的谷濃度不同程度下降，進而造成血小板計數下降，rhTPO最佳維持治療方案尚未明確。目前艾曲泊帕和羅米司亭等在ITP患者中長期使用的有效性和安全性已被多項研究證實[24-26]，但絕大多數研究均采用“標準劑量”（維持原用藥方案）治療，小劑量用藥或者延長給藥間隔的“減低劑量”維持治療僅見于個案報道，是否有效尚無定論。長期應用rhTPO能否導致臟器功能損傷、血小板增多和血栓形成、骨髓網硬蛋白形成并進展至纖維化，以及停止治療后血小板減少再次出現等，長期以來備受關注[27]。焦雪麗等[11]報道，連續應用rhTPO 90天未發生嚴重的不良反應，未出現因不能耐受而退出治療者，隨訪至研究終點180天時，也未觀察到嚴重的不良反應，藥物的安全性與短期使用相當[6，12-13，28]。目前需要解決的問題主要包括明確最佳用藥劑量和給藥間隔、延長給藥間隔并酌情增加單次給藥劑量能否提高治療有效率，以及維持治療期間復發患者是否需要增加劑量，或者縮短給藥間隔能否重新獲得緩解等，有待于進一步研究。

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