慢性阻塞性肺疾病穩定期的治療進展

黃翔

（廣西醫科大學第四附屬醫院急診科 廣西 柳州 545005）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展[1]，發病率為5%～13%，是致死、致殘的主要原因[2]，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。由世界銀行和世界衛生組織進行的全球疾病負擔研究結果顯示：預計到2020年，COPD將成為世界第3大死亡原因，并造成很大的社會經濟負擔[3]。COPD治療分為發作期治療和緩解期治療，COPD穩定期患者常因放棄治療導致癥狀反復發作和肺功能逐漸惡化[4]，或因未得到及時診斷和處理而進展為重度COPD，影響生活質量，病死率增加[5]，因此，根據COPD發病機制及現代治療觀念，其緩解期治療意義更大，更針對疾病本質。本文擬對COPD穩定期的治療進展做一綜述。

1.COPD病理生理與發病機制

氣流受限不完全可逆是COPD的基本特征。COPD患者中性粒細胞、淋巴細胞等炎性細胞浸潤導致呼吸道管壁損傷和修復過程反復發生。在此過程中發生呼吸道重塑，從而造成呼吸道狹窄，引起固定性呼吸道阻塞。炎性過程持續性存在導致呼吸道狹窄進行性加重、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume 1，FEV1）持續性下降、功能殘氣量增加并最終發展為肺氣腫。除了基本免疫過程，尚有其他機制促進炎癥發生、發展。COPD患者體內存在免疫調節紊亂。此外，細胞老化也會促進COPD發生，老化細胞增殖能力弱但代謝旺盛，這也會加重炎性反應、降低細胞再生甚至引起癌變[6]。COPD可能也是雙肺加速衰老的結果，因此衰老也被認為是COPD發病因素之一[7]。

2.非藥物治療

COPD緩解期治療應根據綜合評估（包括臨床嚴重分級及COPD評估測試評分等）采用不同藥物治療措施[8]。根據COPD全球倡議，所有COPD患者都應戒煙、避免有害氣體及粉塵吸入、定期注射流感疫苗。戒煙是COPD治療中最為有效的方法，據文獻報道，戒煙可延緩疾病進展，降低病死率[9]。

家庭氧療：氧療適用于血氧分壓下降和呼吸衰竭的患者，尤其適用于肺動脈壓力增高和右心衰的患者。適應證[10]：PaO2≤50mmHg，或SO2≤88%，合并或無合并二氧碳酸分壓增高，或PaO2≤55～60mmHg，或SO2≤89%，伴有肺動脈壓力增高、心力衰竭、紅細胞增多癥。合并有肺動脈壓力增高和右心功能不全的COPD患者則需接受長期氧療，目的是延緩病變進展的速度，延長患者的壽命，減輕心臟負荷，提高生活質量，降低病死率。臨床上常采用經鼻導管吸氧，流量1.5～2.5L/min，吸氧時間持續不應少于15h/d。

無創機械通氣：可明顯改善患者呼吸肌疲勞、降低呼吸氧耗，可迅速有效地改善和糾正患者缺氧狀態；與有創機械通氣比較，具有對患者損傷小、治療后并發癥少等優點，可顯著提高患者PaO2，及時有效地緩解缺氧癥狀。吸氣相給與的正壓在不加重二氧化碳潴留的同時減少患者呼吸作功，使患者感覺呼吸順暢。呼氣相正壓通過增加肺泡功能殘氣量及肺的順應性，達到改善肺通氣血流比例的作用。與有創通氣顯著的區別在于，無創通氣保護了呼吸道黏膜的完整性，患者保持一定的自主活動能力。無創間斷通氣，既可讓呼吸肌充分休息，又可防止呼吸肌過度疲勞和廢用性萎縮等不良后果[11]。

康復治療：全球慢性阻塞性肺病防治創議（GOLD）及各國的COPD防治指南均已將肺康復列為COPD非藥物治療中的主要推薦療法。肺康復計劃對COPD患者是有益的，主要體現在肺康復治療后患者運動能力增強，氣短感覺減弱，生活質量提高，患者因為呼吸疾病引起的住院次數減少，住院時間縮短，還能在沒有心理干預的條件下改善患者心理障礙及社會適應能力，具有良好的社會和經濟收益[12，13]。肺康復不僅僅是肺功能的康復，而且是心理、社會層面的整體的康復過程。運動鍛煉是肺康復的主要內容，包含運動表現形式、運動劇烈程度、運動維持時間、運動的頻率和運動間隔周期。運動鍛煉方式有下肢肌肉鍛煉、上肢肌肉訓練、全身鍛煉3種。其中，上肢功率計法、舉重物、扔球等是上肢肌肉訓練的表現形式，有助于增強輔助呼吸肌的力量和耐力，從而減輕患者勞力性呼吸困難的主觀感受[14]。呼吸肌訓練方法主要包括腹肌爆發力的鍛煉、腹肌各部分靈活配合力量的鍛煉、腹肌與呼吸、發聲主動配合感覺的鍛煉、控制膈肌能力的鍛煉、胸腹聯合呼吸基本狀態的訓練、擴展胸腹聯合式呼吸控制能力的練習。

有效咳嗽和排痰訓練措施：排痰的目的是為了清除COPD患者呼吸道分泌物，降低空氣在氣道中的粘性及慣性阻力，減少細菌繁殖，從而有效改善肺通氣。由于COPD患者在冬春或者季節交替時咳嗽、咳痰癥狀明顯，可能出現急性加重、甚至肺部炎癥。如不能及時有效地咳嗽、排痰，可導致病情的加重、甚至并發I型或II型呼吸衰竭。因此要鼓勵并指導患者正確、有效咳嗽排痰。其方法包括：（1）胸部叩擊排痰法；（2）機械振動法；（3）輔助呼吸法；（4）體位引流排痰法等。

營養療法：在靜息狀態下處于高代謝狀態，長期的營養攝入不足和營養成分吸收不完全導致COPD患者多存在不同程度的營養不良。COPD患者的營養狀況和氣道阻塞的嚴重程度成正相關系。營養不良也增加COPD患者感染的機會，是患者健康狀況、疾病預后的決定因素之一。營養支持可以明顯提高緩解期慢性阻塞性肺疾病患者呼吸肌肌力和運動能力。建議營養治療的總原則為（1）采用兩高一低的膳食（高蛋白質、高脂肪、低碳水化合物）或胃腸外營養；（2）蛋白質、脂肪、碳水化合物提供的熱量比重分別為20%，20%～30%，50%～60%；（3）蛋白質每日攝取量為1．5～2.0g·kg-1·d-1；（4）每日按需補充各種維生素及微量元素。

3.藥物治療

藥物治療中，目前沒有任何一種藥物可以逆轉COPD疾病進展或者有效地阻止肺功能的下降。因此，目前COPD藥物治療的目標是避免接觸危險因素，通過緩解癥狀和減輕患者臨床表現來提高生活質量，降低患者未來健康惡化的風險[15]間斷性癥狀可采用短效支氣管擴張劑（short-acting bronchodilators，SABA）。對于SABA難以控制的患者，可選擇長效M 受體拮抗劑（long-acting anti-muscarinic antagonists，LAMA）、長效β2受體激動劑（long-acting β2 agonists，LABA）、LABA-吸入皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）聯合使用，甲基黃嘌呤類藥物（如茶堿）單用或與SABA聯合使用。沙丁醇胺單用或與異丙托溴胺聯用常用于急救用藥。LABA和LAMA雖然通過不同的作用機制擴張支氣管，都用于維持治療，如一天吸入一次的LAMA制劑噻托溴胺，一天吸入兩次的LABA制劑沙美特羅和福莫特羅，其中LAMA比LABA的支氣管擴張作用更優[16]。目前的觀點，由于LAMA能逆轉COPD患者占主導地位的膽堿能張力[17]，建議首選LAMA；當單藥控制癥狀效果不佳時，聯用LABA和LAMA時更有效，而不良反應未見明顯增加[18]。聯合應用 LAMA、LABA、ICS治療重度 COPD患者可更好控制癥狀，改善呼吸困難，減少急救藥物的使用[19]，改善肺功能[19]，減少日間和夜間癥狀及急性加重，提高生活質量。甲基黃嘌呤類藥物如茶堿不良反應較大，僅作為三線用藥，因其低劑量時能增強皮質激素的抗炎效果，因此可用于聯合治療極重度 COPD患者。有黏痰者可用化痰劑化痰，但不推薦常規使用，其它治療措施如抗氧化、羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸等，均可減少COPD急性加重的發生[20]。

茚達特羅、維蘭特羅、歐達特羅是新型LABA。茚達特羅是第一個作用迅速且真正24小時有效的的支氣管擴張劑。對于大多數COPD患者，茚達特羅比福莫特羅、沙美特羅更有效，更安全。在體外實驗中，歐達特羅具有接近完全的激動β2受體的作用，和福莫特羅、沙美特羅相比，它對β2受體有更強的選擇性。COPD患者每日1次吸入5ug歐達特羅，連續使用1月，結果表明歐達特羅對支氣管擴張作用能持續達24h。格隆溴銨是一種新出現的抗膽堿能藥物，能強有力的選擇性阻斷M3受體，起效快，可以持續24h擴張支氣管。多個國家隨機、雙盲II期臨床試驗中，中重度COPD患者每日1次，應用7天后發現，給予格隆溴銨50～100ug，FEV1提高至少120ml。而另一種新型抗膽堿能藥物阿地溴銨對膽堿受體M3有高效選擇性，較格隆溴銨作用更強，起效時間約為用藥后15min，達峰時間2～3h。

研究表明，Rho激酶是能夠激活Rho蛋白，從而使肌球蛋白輕鏈鈍化，導致平滑肌的持續緊張，所以Rho激酶也是一個潛在的作用靶點。一些抑制Rho激酶活性的藥物，比如Y27632也在研發中。有體外研究顯示：BNP可以導致支氣管平滑肌遲緩，所以BNP受體也可能是一個潛在的靶點。

早期診斷和維持治療有助于改變COPD病程。臨床醫師和患者對COPD有高度警覺性有助于COPD的早期識別。患者不能識別COPD早期癥狀是明確診斷的最大障礙，或認為這些癥狀是由于年齡增大或吸煙引起。針對醫師和患者的教育程序對于提高COPD 早期癥狀和體征的識別是必要的，包括提高對COPD的認識，如COPD并不局限于老年患者，也可影響30歲以上的年輕患者。總之，早期識別COPD并對COPD穩定期進行維持治療，可以減輕呼吸困難，減緩肺功能下降，降低急性加重的發生風險。

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