益生菌在幽門螺桿菌根除治療中的作用及對腸道菌群的影響

何曉瑞 石振東

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是遍及全球的一種慢性感染性致病菌，我國的感染率平均約50%[1]。業(yè)已證實，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發(fā)病密切相關[2]。隨著聯(lián)合抗生素根除Hp療法的廣泛開展，近年來Hp對多種抗生素的耐藥率逐年增高，Hp根除率不斷下降，已低于或遠低于80%[3]。Hp根除療法包含多種藥物，治療過程中不良反應較常見，尤其是腸道菌群失調[4]，但目前這方面研究多集中在兒童患者。本研究探討作為益生菌代表的雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對成人Hp根除率、藥物不良反應及腸道菌群的影響，為臨床根除Hp治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2016年12月于我院消化內科門診就診的Hp感染患者。納入標準：①14C-尿素呼氣試驗(14C-urea breath test，14C-UBT)陽性(DBP＞100)者。②經(jīng)內窺鏡檢查明確診斷為慢性活動性胃炎或消化性潰瘍。③成年患者，男女不限，既往未進行過抗Hp治療。排除標準：①入組前4周應用過具有抗Hp作用的抗菌藥物、中藥和鉍劑，治療前2周應用過質子泵抑制劑[5]。②對本研究治療藥物過敏者。③有嚴重心、肝、腎疾病及惡性腫瘤者。④妊娠或哺乳期女性。將符合上述條件的216例患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各108例，兩組患者年齡、性別、Hp感染和所患疾病等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均自愿入組并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10900098)0.6 g、蘭索拉唑片(揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20065186)15 mg，阿莫西林膠囊(哈藥集團制藥總廠，國藥準字H23020932)1.0 g及克拉霉素緩釋片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20031041)0.5 g，均為2次/d，抗生素餐后服用，其他藥物空腹服用，療程2周。觀察組在對照組基礎上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠大生物制藥有限公司，國藥準字S20060010)2.0 g，2次/d，分別在早餐前4 h、晚餐后4 h口服，療程2周。

1.3 觀察指標 ①Hp根除率：兩組均在療程結束后4周復查14C-UBT，陰性者(DBP＜100)為根除成功，陽性者(DBP＞100)為根除失敗。②藥物不良反應：兩組治療后出現(xiàn)的新癥狀或原有癥狀加重視為藥物不良反應。在治療后1周、2周及療程結束后4周進行門診隨訪，填寫不良反應調查表，若出現(xiàn)嚴重不良反應時患者需及時進行電話登記。③腸道菌群變化：無菌采集所有入選者治療2周時新鮮糞便0.5 g，加入無菌稀釋液，依次由10倍系列稀釋至10-9，接種于特定的培養(yǎng)基上，然后進行兩種需氧菌(腸球菌、大腸埃希菌)和兩種厭氧菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)的培養(yǎng)和菌落計數(shù)。每克糞便菌落數(shù)(CFU/g)＝菌落數(shù)×10n×10(10n為稀釋度，10為換算常數(shù))。觀察兩組治療前后腸道致病菌與有益菌、雙歧桿菌/大腸埃希菌計數(shù)比值(B/E)的改變情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者Hp根除情況比較 兩組治療結束后4周，觀察組Hp根除率為95.37%，明顯高于對照組的85.19%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表1)。

2.2 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 觀察組不良反應總發(fā)生率為6.48%，明顯低于對照組的22.22%，尤其是觀察組腹瀉發(fā)生率0.93%顯著低于對照組的14.81%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表2)。

2.3 兩組患者治療2周時腸道細菌檢測結果比較治療前兩組均不存在腸道菌群失調情況。治療2周后，對照組大腸埃希菌數(shù)量明顯增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸球菌數(shù)量明顯減少，B/E明顯降低，而觀察組這些指標均無異常改變，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表3)。

表1 兩組患者Hp根除情況比較[(±s)，n(%)]

表1 兩組患者Hp根除情況比較[(±s)，n(%)]

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) DPM檢測值 Hp陰性對照組 108 57.05±3.27 92(85.19)觀察組 108 35.18±2.82* 103(95.37)*

表2 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

表3 兩組患者治療2周時腸道細菌檢測結果比較(±s) 單位：10n/g

表3 兩組患者治療2周時腸道細菌檢測結果比較(±s) 單位：10n/g

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 階段 大腸埃希菌 腸球菌 雙歧桿菌 乳酸桿菌 B/E對照組 治療前 8.98±0.25 8.93±0.25 7.96±0.18 8.87±0.25 1.23±0.28治療后 10.95±0.28 7.62±0.16 6.33±0.17 7.33±0.21 0.85±0.23觀察組 治療前 8.99±0.26 8.92±0.24 7.95±0.17 8.86±0.24 1.24±0.27治療后 9.01±0.25* 8.95±0.23* 7.99±0.18* 8.89±0.25* 1.25±0.29*

3 討論

隨著Hp致病性的廣泛確認及其根除治療的普遍開展，如今Hp對甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率逐年增高，但對阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍較低。因此，目前國內外一致推薦鉍劑四聯(lián)療法(鉍劑、質子泵抑制劑和兩種抗生素)作為主要的經(jīng)驗性Hp根除治療方案(包括7種不同的組合)。在我國由于相應的臨床試驗均采用了2周根除療法，且根除率達到90%以上，因此最新的第五次全國Hp感染處理共識報告建議盡可能將療程延長至2周，同時不推薦原發(fā)耐藥率較高的左氧氟沙星用于初次治療[5]。本地區(qū)Hp感染率達48.4%[6]，故本研究采用了鉍劑、質子泵抑制劑、阿莫西林聯(lián)合克拉霉素的根除治療方案。

臨床實踐發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用抗生素的Hp根除療法可引起不同程度的腸道菌群失調、消化道功能紊亂。近年來國內已有應用益生菌治療Hp感染的報道[7-9]，結果表明益生菌對Hp的定植和繁殖有抑制作用，并可控制Hp感染導致的炎癥及免疫反應，從而使Hp的根除率和胃黏膜損傷的愈合率大大提高，同時能明顯降低藥物不良反應[9]。但這些研究多為質子泵抑制劑三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌的治療方案，Hp根除率在80.0%～86.9%[7-9]，尚未達到理想效果。

雙歧桿菌四聯(lián)活菌片中的雙歧桿菌能分泌熱穩(wěn)定活性蛋白，對Hp有抑制作用；嗜酸乳桿菌是健康人體胃內的主要益生菌，除能耐受胃酸和膽汁的破壞外，還能耐受胃蛋白酶的水解，對Hp亦有抑制和殺滅作用；糞腸球菌能抑制尿素酶活性，分泌抗菌物質，對Hp有殺滅作用；這些活菌均為健康人體腸道正常菌群，直接補充可增強腸黏膜生物屏障功能，抑制致病菌生長繁殖，調節(jié)腸道微生態(tài)平衡。而蠟樣芽孢桿菌為嚴格的需氧菌，在腸道內定植時消耗大量氧氣，可促進雙歧桿菌等正常菌群的生長繁殖[9-10]。

有鑒于此，本研究采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療Hp感染，結果顯示Hp根除率高達95.37%，不良反應發(fā)生率低，而且不存在腸道菌群失調。值得強調的是，本研究中雙歧桿菌四聯(lián)活菌片給藥方法是2次/d(晨起和晚睡前)，不同于常規(guī)的3次/d，以最大限度地減輕和防止抗生素對益生菌的抑制和殺滅作用。在評價臨床療效和藥物不良反應時，進行了對腸道菌群影響的研究，結果充分表明Hp根除藥物對腸道菌群平衡的不利影響，而補充益生菌可顯著提高Hp根除率，同時可明顯降低多藥聯(lián)合引起的不良反應，更重要的是可有效糾正腸道菌群失調，可為今后臨床進一步研究提供參考。

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