曲美他嗪在不同病因所致左室射血分數降低慢性心力衰竭中的應用研究

牛鋒 楊國亮

自20世紀90年代以來，慢性心力衰竭(HF-REF)的治療發生了重大的轉變和突破，心衰治療的目標不單單局限于改善患者的臨床癥狀、提高生活質量，更重要的是針對心肌重構機制，有效防止和延緩心室重構，降低患者的病死率及住院率，并長期提高生活質量及遠期生存率。目前的治療策略已從短期改善患者的血流動力學轉變為長期的修復性治療，從既往的強心、利尿、擴血管治療轉變為目前的神經內分泌抑制治療。但至今心力衰竭尤其終末階段，臨床治療仍無法取得滿意效果，對于心力衰竭的治療策略及藥物的探索也從未間斷。心肌能量代謝藥物曲美他嗪(TMZ)在冠心病的治療中獲得了充分的循證醫學支持并被近幾年更新的國內外指南所推薦，2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中指出心衰伴有冠心病可考慮應用[1]。為進一步評估TMZ在不同病因導致的心力衰竭中應用效果，我們回顧性分析了該藥在我院263例左室射血分數降低的HF-REF中臨床應用情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2016年1月在我院診療的HF-REF患者263例，所有患者均符合2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中診斷標準[1]，排除標準：心律失常、低血壓、嚴重腎功能障礙患者。按照心力衰竭基本病因的不同將患者分為冠心病組、高血壓性心臟病組、瓣膜性心臟病組和擴張型心肌病組，同時根據每組是否應用TMZ又分為TMZ亞組和非TMZ亞組。其中冠心病組96例，男49例，女47例；年齡59～78歲，平均(63.83±2.45)歲；TMZ亞組41例，非TMZ亞組55例。高血壓性心臟病組67例，男36例，女31例；年齡58～79歲，平均(63.67±2.96)歲；TMZ亞組32例，非TMZ亞組35例。瓣膜性心臟病組58例，男30例，女28例；年齡55～77歲，平均(63.41±2.56)歲；TMZ亞組25例，非TMZ亞組33例。擴張型心肌病組42例，男25例，女17例；年齡53～68歲，平均(60.45±2.67)歲；TMZ亞組23例，非TMZ亞組19例。各組及各亞組患者在年齡、性別等方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 所有患者均按照2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中的方案接受治療，包括β受體阻滯劑、血管緊張索轉換酶抑制劑、利尿劑(包括醛固酮受體拮抗劑)等，限制鈉鹽攝入，控制血糖、血壓及血脂等相關治療。TMZ亞組在常規抗心力衰竭藥物治療基礎上，接受TMZ(國藥準字號：H20055465，天津制藥有限公司)口服治療，20 mg/次，3次/d。治療時間為3～5個月。治療前及TMZ干預結束時采用多普勒超聲檢測患者LVEF變化情況，同時于晨起抽取靜脈血檢測患者血漿中N端腦鈉肽激素原(NT-proBNP)水平，并均于治療前及干預治療后接受6 min步行試驗(6-MWD)評估患者的運動耐力。

1.3 統計學分析 使用SPSS 17.0軟件進行分析。計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

各組中治療后TMZ亞組LVEF、NT-proBNP及6-MWD水平均優于非TMZ亞組，兩者分別比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。冠心病組LVEF、NT-proBNP及6-MWD治療后改善幅度(△值)明顯優于瓣膜性心臟病組、高血壓性心臟病組及擴張型心肌病組，兩者分別比較差異具有統計學意義(P＜0.05，表1)。

表1 各組及亞組心功能指標比較

3 討論

2014年由中華醫學會心血管病學分會聯合《中華心血管病雜志》編輯委員會正式發布了《中國心力衰竭診斷和治療指南》，新指南提出了慢性心力衰竭的基本治療方案，即在ACEI和β受體阻滯劑黃金搭檔的基礎上加用醛固酮受體拮抗劑所組成“金三角”聯合方案，因具有充分的循證醫學證據而成為廣大臨床醫生治療HF-REF普遍遵循的策略[1]。同時，指南也指出了有爭議的或者療效尚不能肯定的治療藥物，其中能量代謝藥物TMZ因在冠心病治療中的肯定療效而被充分推薦應用，并推薦在治療冠心病合并心衰中可以考慮應用，而其在治療其他不同病因導致的HF-REF中是否同樣具有明確的治療效果也備受關注并成為研究的熱點。

我國部分地區42家醫院對心衰病例的回顧性分析發現，其基本病因以冠心病居首，其次是高血壓[1]。鑒于以上情況我們回顧性分析2014年1月至2016年1月在我院診療的HF-REF患者263例，并按照引起心衰的不同基本病因進行分組，同時又按照是否應用TMZ進行再次分組，系統闡述了TMZ在不同基本病因所致HF-REF患者中的治療效果。本研究顯示不論患者心衰的病因如何，經系統治療后應用TMZ治療的患者較沒有應用TMZ治療的患者其LVEF、6-MWD均得到明顯的提升(P＜0.05)，且血漿NT-proBNP水平明顯低于非TMZ亞組(P＜0.05)，該結果提示TMZ能不同程度的提高HF-REF患者的心功能。隨之，我們對不同病因導致的HF-REF患者各項觀察指標的改善幅度進行了深入評估，發現治療后冠心病組LVEF、6-MWD及NT-proBNP改善幅度(△值)明顯優于瓣膜性心臟病組、高血壓性心臟病組及擴張型心肌病組(P＜0.05)，提示TMZ在冠心病所致的HF-REF患者中應用效果更為顯著，也是指南所指出的“TMZ在近幾年國內外更新的冠心病中獲得推薦，故心衰伴有冠心病可考慮應用”的關鍵所在，本研究結果也與指南推薦相符合。近幾年，TMZ在其他病因所致的HF-REF中臨床應用效果也做了有益的探索，如一項多中心的回顧性隊列研究發現TMZ能顯著降低心衰患者的病死率，減少心血管事件的發生[2]。多項系統評價TMZ治療心衰臨床療效的研究也證實TMZ可降低心力衰竭患者BNP水平，改善美國紐約心臟病學會心功能分級，并降低心血管事件的發生率和住院率，為治療心力衰竭的有效策略[3-4]。最新的研究發現TMZ能明顯降低心衰患者血漿內皮素-1水平，升高NO水平，從而起到保護血管內皮功能的作用，改善血供及心肌代謝[5]。但因缺少大樣本前瞻性研究及總體證據尚不足，故指南未給予明確推薦。本研究中TMZ在治療瓣膜性心臟病組、高血壓性心臟病及擴張型心肌病等伴發HF-REF中，患者心功能的改善幅度盡管較冠心病組低，但均得到了一定程度的提高，且與未應用TMZ組差異具有統計學意義，提示TMZ在以上病因所致的HF-REF均能獲得益處。隨著生物醫學的不斷發展，心肌細胞代謝障礙在心力衰竭的發生和發展中所起的作用逐步受到重視，在正常情況下心肌細胞的能量主要是通過葡萄糖以及脂肪酸的代謝生成，在等量氧供的情況下葡萄糖代謝途徑較脂肪酸代謝途徑能產生更多ATP。TMZ作為一種調節心肌細胞能量代謝的藥物之一，可優化心肌能量代謝，抑制游離脂肪酸的β-氧化，抑制脂肪酸代謝途徑，促進葡萄糖代謝的有氧氧化，能利用有限的氧產生更多ATP，從而優化了心肌細胞的能量代謝，成為治療冠心病等心血管疾病新的靶點[6]，同時也確保了心臟收縮的供能，從而使得由于冠心病心肌缺血缺氧所致的HF-REF經TMZ治療后心功能能夠得到更大幅度的改善[7-10]。

總之，我們認為HF-REF患者在利用“金三角”等基本治療策略的情況下，應用心肌細胞代謝藥物TMZ可作為一個有益的輔助治療，以期使HF-REF患者最大程度的獲益。但本研究仍存在樣本量少、非前瞻性研究等缺點，仍需要更多的、系統的循證醫學給予探索和支持。

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