芳香化酶抑制劑及其在男科領域的應用

王 海 綜述 李宏軍 審校

中國醫學科學院，北京協和醫院泌尿外科（北京 100730）

一、芳香化酶抑制劑

芳香化酶（aromatase），即CYP19A，屬于細胞色素P450酶類，是體內負責雌激素生物轉化的限速酶[1]，廣泛分布于卵巢、睪丸、脂肪組織、乳腺、肝臟和腦，主要作用為催化睪酮和雄烯二醇分別轉化為雌二醇（E2）和雌酮，并可以通過抑制芳香化酶活性來調節雌激素在體內的合成。早在20世紀70年代，就報道了第一批具有芳香化酶抑制作用的化合物[2]。

（一）種類及構效關系

按照化合物結構分類，芳香化酶抑制劑（AIs）可分為甾體類和非甾體類抑制劑。甾體類芳香化酶抑制劑是一類含有雄烯二酮母環結構的化合物，代表藥物是第二代抑制劑福美司坦（formestane）和第三代抑制劑依西美坦（exemestane）；非甾體類芳香化酶抑制劑一般具有含氮雜環，代表藥物是第三代芳香化酶抑制劑來曲唑（letrozole）和阿那曲唑（anastrozole），它們都是從抗菌藥酮康唑結構改造而來[3]。

一部分甾體類芳香化酶抑制劑，如福美司坦，可與芳香化酶發生非共價的結合，競爭（可逆）性的抑制底物與芳香化酶的結合，平衡常數Ki值反映了其抑制芳香化酶的作用強弱，Ki值越小，抑制劑的抑制作用越強[4]。另一部分是自殺性抑制劑，如依西美坦，能特異性抑制芳香化酶，在輔因子NADPH的參與下，被芳香化酶催化為活性化合物后，與酶的活性位點形成共價結合，從而不可逆的抑制該酶，使其失活[3]。非甾體類芳香化酶抑制劑競爭性的抑制底物與芳香化酶的結合，其優點是不容易產生拮抗作用，并且口服易于吸收，缺點是缺乏特異性，能抑制多種CYP450的羥基化作用。

來曲唑和阿那曲唑在耐受性、依從性及療效上都好于第一代和第二代芳香化酶抑制劑。為了尋找抑制作用強且副作用少的芳香化酶抑制劑，研究者通過對已知抑制劑的改造和基于結構的藥物設計，得到了一些結構比較新的化合物。另外，從天然產物中提取的一些化合物及其衍生物也表現出了相當的芳香化酶的抑制活性。黃酮類化合物是一類天然植物雌激素，許多植物中都含有這類物質[5]，目前已有文獻報道黃酮[6]、異黃酮[7]和二氫黃酮[8]類化合物具有抑制芳香化酶的作用。臨床常用機制及用法包括來曲唑 2.5mg qd，阿那曲唑 1mg qd。

（二）作用機制

血循環中的E2可以通過生理性的負反饋機制來抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropinrelesing hormone，GnRH），進而減少垂體促性腺激素的促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，以此達到維持成年男性體內睪酮的穩定水平。在男性，過量的芳香化酶可促進睪酮向E2轉化，使得雌激素與雄激素的平衡遭到破壞，不利于男性生理功能的體現。所以，對E2水平過高和睪酮水平低下的相關疾病，芳香化酶抑制劑可以通過抑制睪酮轉化成E2，而達到治療目的。

（三）安全性

AIs的安全性總體良好，常用制劑的不良反應發生率低，且耐受性良好，包括高血壓（在已有高血壓的患者中可能血壓升高更為明顯）、皮疹、皮膚感覺異常、全身乏力、肌肉酸痛、周圍性水腫、舌炎、食欲減退、惡心、嘔吐，罕見的還有脫發，一般可自行緩解。由于性別、年齡及肝腎功能與第三代芳香化酶抑制劑無明顯相關性，即使是肝腎功能不全者，也不需要調整藥物劑量。

二、AIs在男科疾病治療中的應用

（一）男性不育

精子的發生依賴于睪丸內高濃度的睪酮（testosterone, T）和FSH對睪丸支持細胞（sertoli細胞）及間質細胞（leydig）的刺激作用，而且血清E2與睪酮水平應該維持在一定的范圍內。過高的血清E2對下丘腦-垂體軸有較強的負反饋抑制作用，可抑制FSH和LH的產生和釋放，阻礙精子發生。Pavlovich等[9]提出T/E2（T：ng/dL、E2：pg/mL）的正常均值為14.5，正常下限為10。一些嚴重生精障礙的男性不育患者存在較強的芳香化酶活性，表現為血清睪酮水平相對低下和雌激素水平增高[10]。越來越多的證據表明[11,12]，應用AIs可阻斷睪酮轉化為E2，減輕E2對下丘腦的負反饋抑制作用，增加促性腺激素水平，提高精子數量和活力。Gregoriou等所做的一項前瞻性非隨機研究顯示，來曲唑和阿那曲唑在恢復生精功能方面療效相當[13]。

Shoshany等[11]發現，給雄激素缺乏的少精子癥患者使用阿那曲唑，精液質量得到改善，精子總數增加的幅度與T/E2的變化有明確的相關性，但無精子癥和隱匿精子癥患者的精液參數無明顯改善。2013年，我國報道了首例經睪丸活檢證實為非梗阻性無精子癥伴FSH升高的患者，應用來曲唑 2.5mg/d，3個月后復查，精子濃度達到20.92×109/L[14]。其他國家的學者，也有相似報告[15]。Mehta等給先天性生精小管發育不全綜合征（Klinefelter綜合征）應用睪酮替代治療和AIs治療5年，約70%的患者顯微取精可發現精子，認為青春期Klinefelter綜合征患者使用睪酮和AIs不會抑制精子發生[16]。在一項隨機對照雙盲實驗中，22例無精子癥患者，應用來曲唑2.5mg/d，療程6個月，對照組服用安慰劑，結果顯示治療組在精子濃度、總活力、FSH、LH、睪酮水平均升高，E2水平降低。研究觀察終點時，治療組均檢出精子，對照組無精子檢出，提示T/E2是影響AIs改善精子質量的首要因素[17, 18]。

約30%～40%的男性不育患者無法明確病因，被稱為特發性不育[19]，以經驗性藥物治療（EMT）為主[20]。AIs近年被逐漸應用于特發性男性不育的治療中，期望降低這類患者生殖系統內的雌激素效應，特別是減少雌激素對下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的反饋性抑制效應，從而促進睪丸的生精功能。由于男性血清和睪丸局部的睪酮水平是由受雌激素水平影響的垂體所決定的，而非僅由睪酮水平所決定，因此使用AIs來抑制雌激素的水平，以負反饋的增加LH的水平，從而增加睪丸內及血清中的睪酮水平，對于血清睪酮和T/E2比值較低的患者，應用AIs治療增加精子數量較使用選擇性雌激素受體調節劑更為合理[10,12,13]。

（二）部分性低促性腺激素性性腺功能減退癥

部分性低促性腺激素性性腺功能減退癥，包含先天性和獲得性兩大類，后者主要指遲發型性腺功能減退癥（Late-onset Hypogonadism，LOH）。一項隨機對照雙盲安慰劑對照研究，觀察阿那曲唑治療對37例中老年男性睪酮水平的影響，研究表明AIs可顯著升高LOH患者的血清睪酮并降低E2水平，即使較低劑量的阿那曲唑，亦可取得良好的治療效果。在下丘腦-垂體-性腺軸保留一定功能的先天性部分性性腺功能減退癥的患者，應用AIs亦可取得一定的療效。一項對先天性部分性性腺功能減退癥患者（患者存在青春期發育，但就診時LH、FSH、睪酮水平均低，睪丸體積小）的研究顯示，短期應用阿那曲唑（1mg qd），2周后血清睪酮水平明顯升高從（400±100）ng/dL升至（780±90）ng/dL，游離睪酮水平從（13±2.2）pg/mL升至（25.4±2.1）pg/mL，E2從（45.1±8.3）pg/mL降至（25.2±5.7）pg/mL。盡管前述患者的睪酮水平有明顯提高，但其勃起功能并沒有得到改善[21]。

（三）骨骼發育異常

大量的臨床和基礎研究證實，E2對骨骼生長和礦化都有十分重要的作用[22-24]，這種作用與性別沒有明顯的關系，雌二醇水平過高會導致骨骺過早閉合而影響患者最終身高的發育，而AIs可抑制骨骼成熟，延緩骨骺閉合，達到促進最終身高增加的目的。為防止骨垢過早閉合，可使用AIs，防止睪酮向E2轉化，從而達到延緩骨骺閉合的目的，進而改善最終身高。北京協和醫院內分泌科性腺疾病治療中心，也觀察到類似的治療效果[25]。芳香化酶缺乏的男性，因缺乏雌激素的作用，骨骺不能閉合，最終達至最終身高明顯增加。

近期的文獻薈萃分析，納入了4項研究，207例患者包含了特發性矮小、生長激素缺乏和體質性青春期發育延遲，結果顯示，AIs劑能夠顯著增加最終身高[26]。一項研究顯示，對骨骺接近閉合的體質性青春期發育延遲患者應用來曲唑治療，17例患者均接受了十一酸睪酮（1mg/kg im qm），療程6個月。將患者分為安慰劑對照組9例，AIs組8例（來曲唑 2.5mg qd），療程12個月，結果：睪酮聯合來曲唑治療組獲得了更好的最終身高（來曲唑和安慰劑組的終身高分別為175.8cm和169.1cm，P=0.04）。并且許多個案報道，亦顯示應用芳香化酶抑制劑可增加最終身高。一例14歲特發性矮小的患者，預測最終身高154～158cm（SDS -3.77-3.15）。應用來曲唑5年，最終身高169cm（SDS -1.57）[27]。用藥5年，未發現明顯不良反應，提示長期應用AIs對最終身高有明顯的促進作用。

（四）肥胖

芳香化酶主要在脂肪組織中表達，因此肥胖患者體內芳香化酶表達明顯過多，可導致患者體內睪酮減少和E2明顯增多，E2水平過高，負反饋的抑制下丘腦GnRH分泌和垂體FSH、LH分泌，導致睪丸分泌睪酮減少。過高的E2水平以及乳房中脂肪組織的過多堆積共同作用會導致男性乳腺發育。因此，根據上述的發病機制，對男性肥胖相關性性腺功能減退癥（male obesity-associated secondary hypogonadism, MOSH），減輕體質量可能是治療MOSH的可行治療方案。有研究顯示，無論通過何種治療方法，只要體質量有明顯降低，患者的促性腺激素水平就會升高，睪酮水平亦隨之升高。肥胖患者應用AIs后，E2水平下降，其對下丘腦GnRH分泌的負反饋抑制作用減少，垂體可分泌更過的FSH和LH，從而可促進睪丸分泌更多的睪酮，并促進精子生成[28,29]。

（五）其他疾病

在動物模型中觀察到，雌激素可阻礙正常的陰莖發育，包括使球海綿體肌主體收縮，減小了陰莖海綿體的空間，并且使脂肪細胞積聚，導致在成年出現勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。除了對海綿體組織結構的影響外，雌激素對陰莖血管亦有重要的影響。對伴有靜脈滲漏的男性門診患者的病例對照研究顯示，ED和不伴ED的男性之間的唯一差異，是E2水平增加。作者認為E2通過血管內皮生長因子增加靜脈血管通透性，并通過增加靜脈滲漏對勃起功能產生不利影響。

雌激素同樣作用于大腦水平，以影響勃起功能。雌激素抑制下丘腦-垂體軸和隨后的卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素，從而降低循環睪酮。睪酮是正常勃起功能的必要條件，睪酮水平過低會導致陰莖勃起硬度降低，維持勃起和勃起的數量都需要睪酮水平的改善。

外源性E2對睪酮產生抑制作用。在人類攝入外源性E2后會出現與睪酮水平降低的自發性勃起和夜間陰莖勃起減少的現象。在動物模型中得到驗證，外源性雌激素不僅降低睪酮水平，而且可以減少陰莖海綿體的結構完整性與不可逆的平滑肌和結締組織增加[30]。雌激素對勃起功能的影響在很大程度上是由于它能降低循環睪酮的功能，睪酮水平的下降和E2水平的增高，意味著兩者作用的疊加。

睪酮水平降低和E2水平過高會增加ED的發生率[31]，再加上陰莖海綿體血管和上皮有廣泛的E2受體，明顯多于其他類固醇激素受體，特別是圍繞在神經血管束周圍的，提示ED的發病機制可能獨立于中樞性睪酮抑制[32]。由于勃起功能的病理生理機制十分復雜，不是簡單地由雄激素水平的不同所決定，從動物模型中得到的證據顯示，E2在勃起功能中為獨立因素，獨立于雄激素之外[33]。刺激E2受體，可以對抗內皮細胞的凋亡作用，在ED患者中的這種功能喪失[34]。同樣，當ED被高水平的雌激素誘導，在如果雌激素水平保持不變的情況下，睪酮治療恢復勃起功能沒有作用。

曾永威等[35]報告，在不同年齡組的勃起功能正常和ED患者的睪酮、E2、T/E2比值均有顯著性差異，其中T/E2比值在勃起功能正常和ED組，由20～29歲組的25.41±3.28vs20.38±3.59下降到60～70歲組的10.41±2.56vs7.58±2.75。T/E2比值與國際勃起功能障礙問卷表-5（IIEF-5）評分之間的關系：＞21分組，比值18.51±3.6，＜7分組，比值9.64±3.15。提示T/E2比值與IIEF-5評分呈正相關性。AIs可通過抑制睪酮轉化為E2而改善T/E2比值，維持正常的性激素水平，對勃起功能的改善有一定的幫助。

三、小結

芳香化酶是E2合成的限速酶，其廣泛存在于全身多數組織及性腺組織中，AIs可以阻斷芳香化酶的作用，減少睪酮轉化為E2，從而減少E2的產生，提高睪酮水平，降低T/E2比值，促進下丘腦-垂體的促性腺激素分泌，在男性不育、性腺功能低下、骨骼發育異常、肥胖等男科常見疾病的治療中具有廣泛的應用前景。

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