鮑曼不動桿菌的研究進展

鮑曼不動桿菌(AcinetobacterBaumannii)是一種革蘭氏陰性的非發酵短桿菌，主要存在于自然界環境和人類皮膚黏膜等處，對潮濕溫熱環境、化學品和紫外線消毒有較強的耐受力，普通消毒劑只可抑制其生長，不能達到滅菌目的。由于它長期存活于醫院各處特別是醫護人員的手上，現已成為院內感染常見的病原菌。根據回顧性的研究報告，醫院獲得性肺炎是由該病原微生物引起的最常見的感染，并且涉及中樞神經系統，皮膚和軟組織和骨的感染已經出現[1-3]。該菌通常針對最脆弱的住院患者和那些嚴重的呼吸道疾病患者產生多重耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug-resistantAcinetobacterBaumannii，MDRAB)感染[4-6]，嚴重威脅患者生命。因此，對鮑曼不動桿菌產OXA-23型碳青霉烯酶、抗生素作用靶位變異、細菌生物被膜的形成和外排泵基因檢測相關方面的耐藥機制以及應對措施的進一步研究具有重要臨床意義。

1 鮑曼不動桿菌耐藥機制

由于鮑曼不動桿菌具有顯著的獲得性耐藥能力，根據報道表明近年來其抗菌藥物的敏感性在逐漸降低[7-8]。面對MDRAB的不斷出現，分析其耐藥機制可為臨床治療提供資料。

1.1 產OXA-23型碳青霉烯酶 碳青霉烯類抗生素常常用于治療革蘭氏陰性菌感染，但是越來越多耐亞胺培南、美羅培南的MDRAB的出現[9]，研究其耐藥相關基因β-內酰胺酶可以幫助提高臨床治療效果。根據張吉生等[10]及陳明慧等[11]研究證明在耐碳青霉烯類MDRAB中大部分都攜帶可以水解苯唑西林的苯唑西林酶(OXA)的OXA-23亞組基因型。OXA-23存在插入序列ISAbal和ISAba4，其可以作為基因的載體介導耐藥基因的復制，也可以靠本身的啟動子來增強其β-內酰胺酶基因的表達[12]，是構成耐碳青霉烯類藥物耐藥的主要機制之一。

1.2 抗生素作用靶位變異 鮑曼不動桿菌可通過抗菌藥物作用靶位改變，從而對不同抗生素產生抗性，加大了臨床治療難度。當青霉素結合蛋白性能受到刺激時造成數量減少，使其對抗菌藥物的親和力也會大大降低；在喹諾酮的耐藥關鍵區通過基因突變，使靶點蛋白結構功能發生改變，導致藥物與DNA酶復合體的親和力降低；氨基糖苷類藥物作用于細菌時，根據Heidary等[13]的報告對氨基糖甙類修飾酶(aminoglycoside-modifying enzyme，AME)基因的分子檢測，結果100株鮑曼不動桿菌中，超廣譜頭孢菌素耐藥率為97%。aaA1、aadB、aac(6′)-Ib和aac(3)-IIa基因分別在85%、77%、72%和68%的鮑曼不動桿菌分離株中發現。了解鮑曼不動桿菌不同的耐藥機制及相關基因的分子檢測，可以更高效的使用抗菌藥物進行治療。

1.3 細菌生物被膜的形成 細菌生物被膜的形成機制是產生增強生物膜結構的粘附蛋白和細胞外基質，從而由自由生物過渡到生物膜生理。鮑曼不動桿菌有了生物被膜可以延長其在醫療裝置上的停留時間，加大感染概率，并且對于抗菌藥物更具抗性。有研究表明[14]鮑曼不動桿菌分別編碼AbaI和AbaR，其中AbaI酶產生N-酰基-高絲氨酸內酯(acyl-homoserine lac-tones，AHLs)，當AHLs升至自體誘導濃度時，AbaR激活鮑曼不動桿菌中的生物膜基因表達。所以控制Abal基因的表達可減少生物被膜的產生，提高MDRAB的防治效果。

1.4 外排泵基因的影響 選擇多種泵基因，分別是adeB、adeJ、macB、abeM、abeS、emrA樣、emrB樣和craA。Lin等[15]報告，除了一個缺乏emrA樣基因的分離物之外，所有研究的泵基因都存在于收集的MDRAB分離物中，并且以上外排泵的基因表達是可以改變的。AdeB，adeJ和macB基因上調加劇對替加環素的抗性，abeS表達增加加大對丁胺卡那霉素的抗性。通過以上研究可以發現替加環素是MDRAB外排泵中最強的基因表達誘導劑。

2 鮑曼不動桿菌應對措施

2.1 加強醫院感控的管理 鮑曼不動桿菌屬于粘附能力極強的條件致病菌，普通消毒劑只可抑制其生長，不能達到滅菌目的，所以其長期存活于醫院的潮濕環境中，從而導致患者出現院內感染。陳菁等[16]研究中286株MDRAB耐消毒劑基因qacE△1檢出率超過55%。QacE△1主要針對季胺鹽類和胍類消毒劑的外排泵基因，因此在消毒時應減少上述兩種消毒劑成分的使用。另外有研究表明[17]，濃度不低于0.5%的次氯酸鈉溶液用于鮑曼不動桿菌的末端消毒有效。為了減少鮑曼不動桿菌桿菌的感染，加強院內感控管理，正確選擇有效的消毒劑具有重要意義。

2.2 聯合用藥治療 張銀維等[18]及方樂等[19]細菌耐藥監測顯示舒巴坦除了能抑制多種β-內酰胺酶以外，還可以對細菌的青霉素結合蛋白起到破壞作用。所以頭孢哌酮-舒巴坦為基礎聯合其他種類抗菌藥物的治療方案可改善MDRAB感染患者的預后。有研究發現磷霉素在破壞細菌生物被膜方面可以起到一定作用，聯合左氧氟沙星后可以顯示協同殺菌作用[20]。在聯合用藥治療的同時應嚴格對醫院存在的鮑曼不動桿菌進行監測，對送檢樣本進行細菌培養鑒定和藥敏試驗，參照藥敏試驗結果結合臨床癥狀合理選用抗菌藥物，降低MDRAB的產生。

2.3 細菌疫苗的研究進展 由于鮑曼不動桿菌的易感人群為免疫力弱的ICU患者、接受侵入性操作和長期使用廣譜抗菌藥物的患者，感染以呼吸系統較常見，所以疫苗評價的模型以更接近臨床患者的膿毒癥模型和肺炎模型為主。目前并沒有上市產品的疫苗，根據研究表明滅活全菌[21]、外膜復合物[22]、外膜囊泡[23]、重組OmpA外膜蛋白[24]屬于較好的保護性抗原，進行動物試驗后，對于已感染動物的存活率有一定提高。從疫苗制備的簡便性、安全性考慮，重組蛋白疫苗成為人們研究的主要方向。蔡昌芝等[25]提出A1S-1969重組蛋白能提高膿毒血癥感染致死模型小鼠的存活率，其免疫小鼠后可產生功能性抗體，此抗體對于鮑曼不動桿菌具有抗性。面對越來越嚴峻的MDRAB的傳播，制備可作用多個抗原靶點、起效快、安全性高的疫苗成為細菌疫苗研究的新方向[26]。

3 結語

不動桿菌屬(Acinetobacter)是1954年由Brisou等提出菌屬概念，1968年Baumann等人確認不動桿菌屬的表型特征，其最重要的代表就是鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii),由于獲得性耐藥能力較強，使其在應用抗生素方面給人們帶來了難題，同時也常常造成院內感染。掌握MDRAB的耐藥機制，合理應用抗生素能夠給更多危重患者帶來幫助，加強院內感控管理和細菌疫苗的研究可為預防和控制鮑曼不動桿菌感染帶來重要幫助。