特發(fā)性肺纖維化治療進展和腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系

李超 馮玉婷

（1新疆醫(yī)科大學(xué) 新疆 烏魯木齊 830011）

（2新疆維吾爾自治區(qū)第一濟困醫(yī)院 新疆 烏魯木齊 830017）

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的，局限于肺部的慢性進行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式。其病因不明，主要發(fā)生于老年人，組織學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)為為常型間質(zhì)性肺炎。既往研究認為特發(fā)性肺纖維化的病理機制為機體在受到內(nèi)外界致傷信號刺激后發(fā)生的一系列病變，即炎癥反應(yīng)持續(xù)過度的表達，但近些年臨床研究認為是由肺泡上皮細胞持續(xù)損害等使得成纖維細胞大量增殖，在過度修復(fù)等因素下導(dǎo)致過度分泌的膠原蛋白沉積，最終在持續(xù)的病理因素影響下表現(xiàn)為纖維化反應(yīng)[1]。為此，本次研究對特發(fā)性肺纖維化的治療進展進行綜述，腫瘤標(biāo)志物與IPF相關(guān)性進行綜述，分析腫瘤標(biāo)志物在特發(fā)性肺纖維化中的作用以及價值。

1.特發(fā)性肺纖維化治療進展

（1）糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑。大量研究已證實特發(fā)性肺纖維化的病理基礎(chǔ)為機體的膠原形成堆積、組織纖維化瘢痕形成，因此治療特發(fā)性肺纖維化即要阻斷成纖維細胞增生和膠原產(chǎn)生，糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對阻斷成纖維細胞增生和膠原產(chǎn)生有著極其重要的作用[7]。糖皮質(zhì)激素因其特異性、高效性近年已成為特發(fā)性肺纖維化治療研究中一種有力的工具。近年國內(nèi)外也有研究報道，利用糖皮質(zhì)激素中的潑尼松等可使結(jié)締組織中的膠原蛋白的合成及分泌均受到抑制。臨床研究表明熱休克蛋白可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，與特發(fā)性肺纖維化免疫異常有著重要關(guān)聯(lián)，且熱休克蛋白47基因的活化是是由感染所致炎癥反應(yīng)所刺激，而糖皮質(zhì)激素可有效阻斷炎癥反應(yīng)調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?7的作用機制，進而抑制瘢痕形成作用[8]。利用糖皮質(zhì)激素治療進一步證實了免疫異常是導(dǎo)致特發(fā)性肺纖維化的重要風(fēng)險因素。免疫抑制劑可影響纖維細胞的增殖及細胞膠原的合成，其以硫唑嘌呤、環(huán)磷酸胺等藥物為主，有利于減少肌成纖維的形成，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤、環(huán)磷酸胺用于特發(fā)性肺纖維化可有效抑制肺泡上皮細胞分泌細胞因子，臨床療效顯著[9]。

（2）N-乙酰半胱氨酸。其中谷胱甘肽主要存在于肺泡上皮細胞，通常情況下含量不足，利用谷胱甘肽的前體物質(zhì)N-乙酰半胱氨酸可有效保護肺泡上皮細胞，發(fā)揮谷胱甘肽避免肺泡上皮細胞受損的作用機制，進而治療特發(fā)性肺纖維化[10]。

（3）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是臨床治療特發(fā)性肺纖維化的有效藥物，其中常用的為阿奇霉素以及紅霉素等藥物，紅霉素、第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療特發(fā)性肺纖維化的作用機制即為抑制中性粒細胞等功能，進而抑制核因子kB活性，并阻斷巨噬細胞p65表達，有利于改善肺泡炎以及纖維化[11]。阿奇霉素是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其對特發(fā)性肺纖維化的作用值得臨床關(guān)注，并且其在原有藥物研發(fā)的基礎(chǔ)上增強了蛋白質(zhì)合成的抑制作用，有利于發(fā)揮抗纖維化作用，并且其具有經(jīng)濟適用性好以及肺組織藥學(xué)濃度較高等特點，在特發(fā)性肺纖維化的臨床治療中廣受關(guān)注[12]。

（4）低分子肝素。低分子肝素可減輕肺泡炎程度，具有良好的抗炎作用[13]。

（5）肺移植。肺移植適用于治療終末期特發(fā)性肺纖維化，其具體效果仍不穩(wěn)定[14]。

（6）新型抗纖維化藥物：吡非尼酮可以特異性地抑制轉(zhuǎn)化因子β通道，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化多重功效，現(xiàn)已被ATS/ERS推薦應(yīng)用于IPF治療。吡非尼酮用藥后使肺活量(FVC)及其余指標(biāo)如第1秒用力呼氣容積、一氧化碳彌散量(DLCO)等改善，有研究表明國產(chǎn)吡非尼酮片治療IPF仍需進一步證實，但目前來看其具有良好的臨床療效和安全性。有研究嚴(yán)密觀察吡非尼酮治療肺間質(zhì)纖維化患者發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮是可使肺間質(zhì)纖維化患者CD62P、CD63上升、血小板逐漸恢復(fù)正常，并且隨著肺間質(zhì)纖維化病情逐漸好轉(zhuǎn)，CD62P、CD63上升越加顯著，肺活量越來越佳[16]。尼達尼布是一種新型抗纖維化藥，可通過抑制血小板衍化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、和成纖維生長因子，從而抑制IPF病情發(fā)展。這主要是吡非尼酮的自身性質(zhì)，其不但具有良好的生物利用度，同樣又是重要的拮抗轉(zhuǎn)化生長因子表達的藥物，在其功能激活后可通過減少轉(zhuǎn)化生長因子參與到肺間質(zhì)纖維化中去，有利于阻斷凝血系統(tǒng)的一系列復(fù)雜變化。此外臨床研究表明在新型藥物尼達尼布的影響下，有利于改善肺間質(zhì)纖維化，有利于避免肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致的多臟器功能衰竭[17]。有關(guān)研究證實，凝血系統(tǒng)活化會進一步加重感染，而在尼達尼布的影響下血液內(nèi)環(huán)境因子可回歸正常，減少內(nèi)源性或者外源性毒物，糾正體內(nèi)水、電解質(zhì)以酸堿紊亂，對于肺間質(zhì)纖維化患者而言，尼達尼布以及吡非尼酮均有重要意義，但有待臨床進一步證實其療效與安全性[18]。

（7）基因干細胞的應(yīng)用是利用多能干細胞修復(fù)肺損傷，其可重建肺實質(zhì)的大部分細胞，其與趨化因子CXCL12的作用機制相關(guān)，對改善肺纖維化有良好作用。

2.特發(fā)性肺纖維化與腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系

隨著特發(fā)性肺纖維化病情進展，其會發(fā)生過度纖維化會導(dǎo)致肺部功能受損。在病情遷延過程中造成相關(guān)組織和器官的功能受到嚴(yán)重影響，而組織多肽抗原以及糖鏈抗原等諸多腫瘤標(biāo)志物在機體的創(chuàng)傷修復(fù)過程中表達增強。其與肺泡上皮細胞增生有著密切關(guān)聯(lián)，機體的創(chuàng)傷修復(fù)過程是通過組織多肽抗原以及糖鏈抗原合成和降解等，諸多腫瘤標(biāo)志物對創(chuàng)傷組織愈合進行的改建有重要作用。作為可表達肺泡上皮細胞凋亡的諸多腫瘤標(biāo)志物，組織多肽抗原以及糖鏈抗原在端粒酶活性減低、端粒縮短的過程中起著極其重要的作用。近年來有大量研究者觀察到，特發(fā)性肺纖維化患者的組織多肽抗原以及糖鏈抗原陽性表達水平顯著高于正常人。有研究顯示特發(fā)性肺纖維化患者的腫瘤發(fā)生率相較于普通人群明顯升高，這主要是因為肺腺癌等疾病與特發(fā)性肺纖維化的病理機制相同[19]。有研究表明特發(fā)性肺纖維化患者檢測腫瘤標(biāo)志物CEA（癌胚抗原）、CA19-9（糖鏈抗原）、CA125（癌抗原125）、CA15-3（癌抗原15-3）水平等明顯升高，其中CA19-9明顯高于CA19-9正常水平者，其生存期會有下降的趨勢，CEA明顯高于CEA正常水平者，其生存期未有顯著變化，但總體呈下降的趨勢；其研究結(jié)果表明癌胚抗原、糖鏈抗原、癌抗原等升高與患者病情程度無明顯關(guān)聯(lián)，但與患者預(yù)后時間呈明顯關(guān)聯(lián)[20]。此外研究中表示CA19-9與肺功能呈明顯負相關(guān)，即隨著CA19-9水平升高患者肺功能也不斷惡化。此外還有諸多研究表明CA19-9可能反映了肺纖維化進展，但并不反映病情的活動度[21～23]。有研究表明癌胚抗原、糖鏈抗原、癌抗原等均與中性粒細胞水平相關(guān)，其中CA19-9可通過反映肺纖維化進展進而有效評估病情嚴(yán)重程度[24～25]。

3.結(jié)語

綜上所述，特發(fā)性肺纖維化是一種病因不明的復(fù)雜性疾病，死亡率較高，預(yù)后較差，西醫(yī)治療療效不理想，且存在許多合并癥及并發(fā)癥。目前糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑是目前治療特發(fā)性肺纖維化的基礎(chǔ)藥物，癌胚抗原、糖鏈抗原、癌抗原等腫瘤標(biāo)志物對評價患者預(yù)后有良好作用，其中CA19-9可有效反映肺纖維化進展。