琥珀酸脫氫酶缺陷型腫瘤的研究進展

張繼明 張亞娟 成元華

（1貴州醫科大學醫藥衛生管理學院藥學專業（營銷方向）2017級 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫科大學病理學教研室 貴州 貴陽 550004）

SDH基因是抑癌基因，其突變首先在副神經節瘤（paraganglioma，PGL）和嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PCC）中被發現。隨后，相繼發現的SDH缺陷型腫瘤主要包括：PGL、胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumour，GIST）、腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）及垂體腺瘤[1]。對SDH缺陷型腫瘤的研究現狀進行綜述，以期尋找更好的治療方式。

1.對SDH的認識

SDH復合物（簡稱SDHx）由SDHA、SDHB、SDHC和SDHD四個亞單位組成。任何一個亞單位缺失都將導致該復合物不穩定，并誘導腫瘤發生。

SDHx中任何一個基因發生突變或SDHC基因啟動子高甲基化，都將導致SDHB蛋白免疫組化表達缺失[1]，SDHA基因突變與蛋白表達之間的關系不確定[2]。因此，建議將SDHB蛋白免疫組化檢測納入SDH基因相關腫瘤的常規檢測中。

在SDH缺陷型腫瘤中琥珀酸大量堆積，使用體內MRI光譜學分析及體外高分辨率魔角旋轉技術進行代謝物組學分析，可以作為推斷患者SDHx基因是否突變的輔助措施[3]。故可將上述兩種方法與SDHA和SDHB蛋白免疫組化相結合，為明確診斷SDHx缺陷型腫瘤提供更好的手段。

2.與SDH缺陷相關的腫瘤

2.1 SDH缺陷型PGL/PCC

PGL/PCC分別來源于腎上腺外交感神經和腎上腺髓質。目前發現至少30%的PGL/PCC與生殖系突變有關，已知基因包括：RET、VHL、NF1、SDHx、SDHAF2、MDH2和MEN1.8等。其中 RET、VHL、NF1及 SDHx基因與四種遺傳性疾病相關，依次為多發性內分泌腫瘤2型、von Hippel-Lindau 綜合征、神經纖維瘤病1型及遺傳性PGL/PCC綜合征[4]。SDHB、SDHC及SDHD基因突變在遺傳性PGL/PCC中常見，而SDHA基因突變則極少見[4]。

SDHx基因突變主要發生于腹腔內腎上腺外和頭頸部PGL中，在所有PGL/PCC中約占15%。故PGL/PCC患者應行SDHB蛋白免疫組化檢測，對SDHB蛋白陰性者進一步行基因檢測。

2.2 SDH缺陷型GIST

GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。大部分發生于成人，由CKIT或血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因突變導致，其余約85%的兒童病例和15%的成人GIST未發現此類型基因突變，被稱作CKIT/PDGFRA野生型GIST。野生型GIST又分為SDH缺陷型和非SDH缺陷型[5]。SDH缺陷型GIST主要包括：兒童型GIST、Carney三聯征、Carney-Stratakis綜合征、少數散發性GIST及神經纖維瘤病Ⅰ型相關的GIST；其共同特征是SDHB蛋白表達均為陰性[5]。

SDH缺陷型GIST具有獨特的臨床病理特征：兒童及年輕女性多見，絕大多數發生于胃[5]。該類型腫瘤呈多結節狀生長，瘤細胞主要為上皮樣細胞型或混合細胞型，常見脈管浸潤和淋巴結轉移。目前，國內推薦使用《中國胃腸間質瘤診斷治療共識》（2017年版）[6]對GIST進行分級，并指出依據腫瘤大小及核分裂像計數對GIST進行危險度分級的方法并不適用于SDH缺陷型GIST，且該類GIST發生轉移的間期較長，應長期隨訪。

2.3 SDH缺陷型RCC

在2016年的新分類中，SDH缺陷型RCC被認為是一種特殊類型的腎癌，極其罕見[7]。

該類型腫瘤具有獨特的臨床病理特征。平均患病年齡為38歲，男性多見。鏡下，可見裹入的正常腎小管；瘤細胞胞質內可見嗜酸性絮狀物、空泡和包涵體；核為圓形或卵圓形。存在肉瘤樣變、較高的核級伴凝固性壞死者有較高轉移率，預后較差[7]。SDH缺陷型RCC以SDHB基因突變最多見。

2.4 SDH缺陷型垂體腺瘤

垂體腺瘤是一組由垂體前葉和后葉及顱咽管上皮殘余細胞發生的腫瘤，約占顱內腫瘤的10%。Gill等[8]發現SDH缺陷型垂體腺瘤發病率極低。該型垂體腺瘤較其他垂體腺瘤可能更大，更容易產生催乳素。

3.展望

綜上，SDHB蛋白表達陰性為SDH缺陷型腫瘤的特征，該類型腫瘤大多伴有相應的綜合征。SDH缺陷誘導腫瘤發生的機制為抗腫瘤藥物研制提供了理論基礎。