吉西他濱動脈灌注聯合替吉奧口服治療局部晚期胰腺癌40例

卜慶海* 徐士斌 蔣叢飛 張晶晶 尹國文

（響水縣人民醫院，江蘇 響水 224600）

胰腺癌是“癌中之王”，確診時大約80%的患者無法通過手術切除治療[1]，即便能夠手術切除，術后也極易復發。在內科住院患者中，術后局部復發、局部晚期、肝轉移占有相當比例，突出的問題是局部腫塊侵犯、壓迫引起的疼痛、黃疸、厭食等，嚴重影響患者生活質量。近3年來，我們利用吉西他濱動脈灌注聯合替吉奧口服，嘗試加強對晚期胰腺癌局部控制治療，取得部分療效，現匯報如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇：收集2011年2月至2014年8月我中心和江蘇省腫瘤醫院介入科局部晚期胰腺癌患者，男性29例，女性11例，年齡40～75歲，平均年齡57.5歲。其中局部晚期無法手術28例，術后局部復發12例（胰頭癌14例，胰體、尾癌26例），伴疼痛32例，所有患者均有病理或院內多學科聯合會診明確診斷，均有CT或MR檢查的可測量病灶，ECOG評分≤2分，治療前血常規，肝、腎功能，血凝、心電圖正常，常規簽署化療及介入治療同意書。

1.2 治療方法：介入治療前30 m in給予阿扎司瓊氯化鈉10 mg+地塞米松10 mg靜注預防消化道反應，在DSA下行右或左股動脈seldinger技術穿刺，以4F～5F RH 肝管插管至腹腔動脈造影，根據術前CT或MR影像及造影情況。 生理鹽水100 m L+吉西他濱800 mg/m2，半量在腹腔動脈開口處注入，剩余半量，如果病灶位于胰頭，則將導管超選擇至胰、十二指腸動脈注入，如果病灶位于胰體或胰尾，則將導管超選擇至脾動脈（胰體尾部由脾動脈分支供血）注入。藥物輸注＞30 min，介入治療當日開始口服替吉奧80 mg/d bid d1～14，上述方案均3周重復，2個周期后作治療后再評價。

1.3 療效評價：客觀療效參照實體瘤療效評價標準RECIST分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR+SD計算臨床獲益率（DCR），治療2周期后CT檢查測量病灶大小，評估近期療效。統計生活質量（QOL）以ECOG表達，疼痛臨床評估按照口頭敘述法（VRS）/數字評估法（NRS）評價，分為顯效、中效、微效、無效。不良反應按WHO抗癌藥物毒性反應評價標準進行評價，分為0～4級。腫瘤進展時間（TTP）定義為治療開始至腫瘤進展時間。總生存時間（OS）定義為治療開始至患者死亡或失聯時間。

1.4 統計學分析：采用SPSS10.0統計軟件包處理，計數資料比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效：40例患者共完成124個周期治療，平均每例患者接受3.1個周期，或CR 1例，PR 13例，SD 18例，PD 7例，RR率為35.9%，1例患者治療1個周期后失聯，未能作近期療效評價。

2.2 遠期療效：采用門診和電話方式對患者進行隨訪，TTP為6.2個月（4.5～7.9個月），OS為11.5個月（9.2～13.8個月）。

2.3 生活質量：根據VRS/NRS疼痛治療效果評價，疼痛改善（顯效+中效）達16例，疼痛治療有效率50%，ECOG評分治療后有18例改善（46.2%），治療前后患者ECOG評分及疼痛改善有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應：40例患者均可評價不良反應，主要以消化道反應及血液學毒性為主，多為1～2級，見表1。

表1 患者不良反應情況

3 討 論

晚期胰腺癌預后極差，中位生存期6～9個月[2-3]，即便選擇治療，其OS延長也不超過1年[2]，臨床上晚期胰腺癌患者突出問題是疼痛、黃疸、消瘦，這是影響患者生活質量的主要原因，這些臨床癥狀產生都源于局部腫瘤侵犯壓迫所致。目前針對上述癥狀治療的主要手段就是放、化療，然而治療后局部癥狀控制并不滿意。同時，晚期胰腺癌患者大多體能狀況較差，對全身化療的耐受力也差。通過臨床實踐，局部高效、全身低毒的動脈藥物灌注效果令人鼓舞。

眾所周知，長期以來，吉西他濱一直是胰腺癌化療的最主要藥物，近年來，氟尿嘧啶制劑替吉奧單藥口服研究證明亦為晚期胰腺癌的有效藥物[4]。基于Ⅲ期隨機對照臨床研究GEST試驗結果，2014年中國胰腺癌診治專家共識[5]將GS方案（吉西他濱+替吉奧）[4-6]作為A類推薦（Grade A）使用于晚期胰腺癌，該結果顯示，S-1單藥組的OS均非劣效于吉西他濱單藥組，兩組的1年OS率分別為38.7%和35.4%，證實S-1單藥用于局部晚期或轉移性胰腺癌患者的OS不劣于GEM單藥，可以成為晚期胰腺癌一線治療的新選擇，另外，S-1聯合吉西他濱組的PFS較吉西他濱組顯著延長，且S-1聯合吉西他濱組的毒性更低[5]，該研究是在日本，中國臺灣等亞太地區進行，所以對于亞裔人種，實用性更好。2013歐洲腫瘤年會（ECOO&ESMO）中H.Ishii等報道的一項薈萃分析顯示，S-1聯合吉西他濱對比吉西他濱單藥顯著延長mOS，耐受性良好。

經動脈灌注化療（transarterial infusion，TAI）是經導管于腫瘤供血動脈內注入化療藥物。由于首過效應在動脈給藥途徑中有明顯特點，因此TAI具有局部腫瘤局部藥物濃度高，而外周血藥物濃度低的特點，從而使療效提高，全身不良反應少[7]。實驗證明，區域性動脈灌注化療時，靶器官內化療藥物的濃度是經外周靜脈全身化療時的10～16倍[8]。胰腺癌的介入治療可顯著降低肝轉移發生，控制腫瘤局部進展和微轉移，降低血清腫瘤標志物，緩解患者疼痛，改善其生活質量，延長生存期，具有良好的耐受性，是局部晚期胰腺癌治療重大突破[9]。近年來，腫瘤治療在強調規范化的同時，越來越強調個體化治療，許多經驗證實吉西他濱動脈灌注治療胰腺癌的可行性，李槐等[10]對胰腺癌介入治療研究顯示，經動脈灌注治療可使患者獲得43.0%獲益率，中位生存時間8.4個月，1年累計生存率30.7%。蔡福合[11]研究顯示：胰腺癌血管介入治療顯示有效率23.0%，疾病控制率84.6%。

與其他惡性腫瘤一樣，胰腺癌發病機制仍然有許多不明之處，臨床上還有部分患者采用動脈給藥效果并不理想，特別是胰腺癌是乏血供腫瘤，這在一定程度上限制了胰腺癌動脈灌注治療效果，對于何為亞組獲益人群，這方面還有許多工作要做。

綜上所述，我們通過規范化藥物和個體化的治療方法，初步分析吉西他濱動脈灌注聯合替吉奧口服，以其良好的耐受性和局部的高有效率取得了比較滿意的臨床效果，特別是在改善PFS方面較傳統靜脈化療更具優勢，值得臨床進一步觀察。

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[11]蔡福合.胰腺癌血管內介入治療13例分析[J].中國誤診學雜志,2009,9(6):1471-1472.