酒依賴患者阿片肽水平的研究

左進濤 徐洪常 喬 晶 湯英杰 耿艷萍 許俊亭*

（大連市第七人民醫(yī)院，遼寧 大連 116023）

酒濫用、酒依賴已經(jīng)成為世界各國較為普遍的社會問題。1989年我國10城市4種職業(yè)的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，慢性酒中毒的患病率平均為37‰。郝偉等（1998）在全國六個地區(qū)對23513名受試者進行的飲酒相關(guān)問題的調(diào)查顯示，男女兩性酒精依賴總的時點患病率為3.43%。多項機構(gòu)調(diào)查顯示我國因酒依賴導(dǎo)致的，使用酒精所致精神和行為障礙的患者中，住院人數(shù)在精神病院住院患者的比例正急劇增加。飲酒引起腦損傷已經(jīng)很明確，目前對、酒精所致腦損害的評估及預(yù)后的早期評估主要依賴臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)（如頭顱CT、MRI）等間接手段，而缺乏對腦細胞損傷進行定量評估的直接手段。為了進一步理解酒精所致腦損害提供了嶄新的視角。提示研究腦組織損傷的神經(jīng)化學(xué)標志物正在逐步深入。

已有研究內(nèi)源性阿片肽可以成為體內(nèi)自損因子，而參與機體損傷或疾病的病理過程。因此，研究損傷或疾病時某些阿片肽含量的變化，既可了解哪些阿片肽與某些傷病有關(guān)系，又可進一步探討其作用及其機制。而阿片肽主要包括β-內(nèi)啡肽，亮氨酸腦啡肽，強啡肽。本研究探討使用酒精所致的精神和行為障礙患者腦損傷與β-內(nèi)啡肽，亮氨酸腦啡肽，強啡肽的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象。患者組：來自2014年7月2日至2016年11月30日在大連市第七人民醫(yī)院住院的由于使用酒精引起的精神和行為障礙的患者。入組標準：①符合ICD-10診斷標準中使用酒精所致的精神障礙和行為障礙。②年齡在30～65歲；③漢族；④入組前未經(jīng)過系統(tǒng)的戒酒治療及對癥治療。⑤BPRS評分＞35分。排除標準：①無接觸其他精神活性物質(zhì)的歷史，無精神分裂癥、抑郁癥等其他精神病史；②無顱腦外傷及腦器質(zhì)性疾病；③無各種腫瘤、無較嚴重的心、肝、腎疾病及其他免疫性疾病。對照組：同時期選自本院職工和家屬。入組標準：①年齡在30～65歲；②漢族；③無飲酒嗜好者。排除標準：①無接觸其他精神活性物質(zhì)的歷史，無精神分裂癥、抑郁癥等其他精神病史；②無顱腦外傷及腦器質(zhì)性疾病；③無各種腫瘤、無較嚴重的心、肝、腎疾病及其他免疫性疾病。本研究獲得大連市第七人民民醫(yī)院倫理委員會的同意。全部參加者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法：①飲酒史調(diào)查：詢問患者及其家屬或知情人。飲酒量以純酒精含量g（克） 計算。調(diào)查包括飲酒總年數(shù)、酒依賴年數(shù)、酒依賴期飲酒量等情況。②量表評定在治療前對患者用簡明精神病量表（BPRS）。評定方法：應(yīng)由經(jīng)過訓(xùn)練的兩名精神科專業(yè)人員對被評定者進行各個量表的聯(lián)合檢查。一般采用交談與觀察方式，待檢查結(jié)束后，兩名評定員分別獨立評分。各分值取兩評定者的平均值。

1.3 采用工具：簡明精神病量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS），是一個評定精神病性癥狀嚴重程度的他評量表。

1.4 評定的標準：BPRS用的為18項版本。所有項目采用1～7分的7級評分法，各級的標準為：①無癥狀；②可以或很輕；③輕度；④中度；⑤偏重；⑥重度；⑦極重，如果未測則記0分，統(tǒng)計時應(yīng)剔除。總分反映疾病嚴重性，總分越高，病情越重，規(guī)定總分＞35分可以入組。①標本的采集和處理：采集肘靜脈血6 m L，經(jīng)3000 rpm離心10 min分裂血清和血紅細胞，置于-20 ℃冰箱保存待測。經(jīng)系統(tǒng)的戒酒治療4周后，進行第2次抽血測定。對照組血清內(nèi)啡肽，亮氨酸腦啡肽，強啡肽僅測定1次。②ELISA測定血漿內(nèi)啡肽，亮氨酸腦啡肽，強啡肽的含量，于促凝管中，立即分離血清，凍存待測。患者組于治療前測定β-內(nèi)啡肽和亮氨酸腦啡肽，強啡肽含量，經(jīng)戒酒治療4周后，進行第2次抽血測定。對照組血清β-內(nèi)啡肽和亮氨酸腦啡肽，強啡肽僅測定1次。具體操作按說明書嚴格進行。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析：應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。采用t檢驗及相關(guān)分析法。P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料分析。患者組：共45例男性被試者進入篩選，其中11例未完成戒斷治療復(fù)飲，4例不滿足BPRS＞35分，入組30例，平均年齡（50.4±7.5）歲；對照組：共入組健康男性對照30例，平均年齡（49.8±14.1）歲，患者組調(diào)查包括飲酒總年數(shù)、酒依賴年數(shù)、酒依賴期飲酒量等情況無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 2組β-內(nèi)啡肽、亮氨酸腦啡肽和強啡肽比較：由于使用酒精引起的精神和行為障礙的患者與健康對照者的血清β-內(nèi)啡肽，亮氨酸腦啡肽和強啡肽值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。β-內(nèi)啡肽，亮氨酸腦啡肽和強啡肽值高于對照組。見表1。

2.3 實驗組治療前后的β-內(nèi)啡肽、亮氨酸腦啡肽和強啡肽比較：實驗組治療前后的ENK濃度、Β-EP濃度相比較有統(tǒng)計學(xué)意義，實驗組治療前后的DYD濃度相比較無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，長期大量無節(jié)制飲酒導(dǎo)致由于使用酒精所致精神和行為障礙后，β-內(nèi)啡肽，亮氨酸腦啡肽和強啡肽血清值顯著升高。

在李錦忠等研究β-內(nèi)啡肽、強啡肽、亮氨酸腦啡肽的血漿濃度升高，在血漿中含量均升高（P＜0.01），而在腦損傷和非腦損傷組的比較中，β-內(nèi)啡肽不能作為創(chuàng)傷性腦損傷的特異性指標（P＞0.05）；強啡肽，在創(chuàng)傷性腦損傷患者血漿中含量顯著升高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明強啡肽和亮氨酸腦啡肽，在創(chuàng)傷性腦損傷的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，可作為創(chuàng)傷性腦損傷的特異性指標。有關(guān)其作用機制及與疾病的轉(zhuǎn)歸尚有待于進一步研究。不同部位顱腦手術(shù)患者血漿強啡肽，含量比較差異無[1]。

表1 2組β-內(nèi)啡肽、亮氨酸腦啡肽和強啡肽分析（±s）

表1 2組β-內(nèi)啡肽、亮氨酸腦啡肽和強啡肽分析（±s）

分組 ENK濃度(pg/m L) DYD濃度(pg/m L) Β-EP濃度(pg/m L)對照組(n=30) 2.44±0.75 12.86±7.65 4.33±1.57實驗組(n=30) 3.11±0.51 23.99±6.29 6.63±2.53 t值 -4.04 -6.16 -4.24 P值 0.00 0.00 0.00

表2 實驗組治療前后的β-內(nèi)啡肽、亮氨酸腦啡肽和強啡肽分析（±s）

表2 實驗組治療前后的β-內(nèi)啡肽、亮氨酸腦啡肽和強啡肽分析（±s）

時間 ENK濃度(pg/m L) DYD濃度(pg/m L) Β-EP濃度(pg/m L)實驗初(n=30) 3.11±0.51 23.99±6.29 6.63±2.53 1個月后(n=30) 2.52±0.5 23.04±3.7 5.36±0.77 t值 4.49 0.66 2.86 P值 0.00 0.51 0.01

而在酒依賴患者中β-內(nèi)啡肽升高早已有報道，在此實驗中強啡肽和亮氨酸腦啡肽都用升高，說明由于使用酒精引起的精神和行為障礙的患者存在腦損傷，在其他研究中也提示強啡肽和亮氨酸腦啡肽升高時腦損傷的結(jié)果。但在由于使用酒精引起的精神和行為障礙的患者中β-內(nèi)啡肽、強啡肽、亮氨酸腦啡肽可能即是損傷的原因，也是損傷結(jié)果。

內(nèi)源性阿片肽（β-內(nèi)啡肽、強啡肽、亮氨酸腦啡肽）在機體內(nèi)廣泛分布，但主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有著傳遞信息、調(diào)節(jié)代謝、協(xié)調(diào)各器官活動的重要化學(xué)信使。在不同身體狀態(tài)下，阿片肽水平在體內(nèi)也發(fā)生者不同變化，而且對身體產(chǎn)生著調(diào)節(jié)功能[2-3]。當機體受到外界刺激時，相關(guān)阿片肽的合成、儲存和分泌均會發(fā)生明顯的變化，有的阿片肽可能成為體內(nèi)自我損傷因子，而參與機體損傷過程。所以，研究阿片肽含量的變化，特別是在損傷或疾病時某些阿片肽含量的變化，既可了解哪些阿片肽與某些傷病有關(guān)系，又可進一步探討其作用及其機制。酒精產(chǎn)生強化效應(yīng)和依賴的共同神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是增加β-內(nèi)啡肽釋放。酒精和阿片類物質(zhì)引起的生理和主觀效應(yīng)都與β-內(nèi)啡肽有密切的關(guān)系。高水平β-EP有直接作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及呼吸中樞，抑制呼吸，加重意識障礙。同時β-EP通過抑制前列腺素和腺苷酸環(huán)化酶致腦缺血性障礙。抑制前列腺素使前列腺素與血栓素之間平衡失衡，后者具有強烈縮血管作用，使血液黏稠度增加，血小板聚集，廣泛微血栓形成。亦使腦血管收縮，腦組織供血減少。故高水平β-EP與酒精中毒一樣能直接減少腦血流量，并產(chǎn)生腦微循環(huán)障礙，致腦組織缺血缺氧。β-內(nèi)啡肽可明顯增加毛細血管壁通透性，促進血管源性腦水腫發(fā)生。同時β-EP可促進氧自由基的產(chǎn)生，氧自由基增多后造成或加重了對腦組織細胞損傷。高水平β-EP有抑制ATP代謝作用[4]，有研究β-EP高水平可以導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，給予β-EP抗血清可以減輕腦水腫[5]。且長期反復(fù)大量飲酒所致反復(fù)高水平β-EP通過上述機制直接參與或加重了酒精中毒時腦缺血性障礙和腦組織損傷，可能是酒精性腦病的病理機制之一。這需要進一步的研究。亮氨酸腦啡肽和強啡肽已有研究表明當腦損傷會出現(xiàn)升高。在本研究中血清β-內(nèi)啡肽和亮氨酸腦啡肽，強啡肽均有升高。而對照組沒有變化。但有研究表明β-內(nèi)啡肽在腦外傷或腦出血中無明顯變化嗎，而亮氨酸腦啡肽，強啡肽卻在多處研究中表明可以作為腦損傷的金標準。那么β-內(nèi)啡肽的作用是使酒精依賴的患者產(chǎn)生腦損傷的一個原因。而亮氨酸腦啡肽，強啡肽可能是酒精依賴的患者產(chǎn)生腦損傷的結(jié)果。需要進一步研究。當然酒精依賴的患者腦損傷的原因有很多，本實驗中使用酒精所致的精神和行為障礙患者強啡肽和亮氨酸腦啡肽均升高，提示使用酒精所致的精神和行為障礙患者存在腦損傷，且有研究參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性病理損害過程的內(nèi)源性阿片肽三大家族腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽中，強啡肽是最強的一種。而強啡肽戒酒治療4周后還是升高治療前后對照無顯著差異（P＞0.05），提示使用酒精所致的精神和行為障礙患者的在戒酒后四周還是存在腦部損傷可能還在進行中。有研究顯示強啡肽損傷后可在24 h達到峰值，并可持續(xù)2周強啡肽依然處于較高水平。酒精戒斷的患者戒斷癥狀一般持續(xù)1周左右，有的患者甚至戒斷反應(yīng)會持續(xù)1個月，當然患者戒斷反應(yīng)持續(xù)的時間越長對患者的損傷也越重，在此研究中強啡肽一致處于較高水平，是否提示使用酒精所致的精神和行為障礙患者戒斷過程中較長的戒斷反應(yīng)與強啡肽有關(guān)。從另一個角度分析，患者的血清強啡肽的含量越高患者的戒斷時間越長，腦損傷越重，為臨產(chǎn)評判預(yù)后提供指導(dǎo)，以及提前采取相應(yīng)的治療措施，減輕患者的腦損傷程度，達到更好的預(yù)后。其濃度與患者腦損傷的關(guān)系有待于進一步的研究。

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