部分脾栓塞術聯合TACE治療原發性肝癌伴脾功能亢進的研究進展

張立波 任志忠 劉影 張躍偉

原發性肝癌是我國的常見惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系統惡性腫瘤中居第三位[1]。目前，經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成為非外科手術治療原發性肝癌的首選方法之一，療效得到廣泛肯定[2]。我國原發性肝癌患者中86.5%伴有脾功能亢進（脾亢），約15%的患者死于肝硬化所致的食管胃底靜脈出血[3]。單一TACE治療原發性肝癌伴脾亢患者常因術后外周血象偏低或恢復緩慢，從而影響TACE療效。近年來，介入醫師們在行TACE同時行部分脾栓塞術（partial spleen embolization，PSE），這種雙介入方法治療原發性肝癌伴脾亢應用越來越廣泛，并取得良好的遠期療效。

一、原發性肝癌發生脾亢的機制

乙型肝炎-肝硬化-原發性肝癌是我國原發性肝癌的常見進程，肝硬化時因肝功能減退及各種因素導致多種血管活性因子失調，形成心輸出量增加、低外周血管阻力的高動力循環狀態，進而導致門靜脈血流量增加及門靜脈阻力增高。肝癌伴肝硬化時，肝內門靜脈血流受阻，全身的高動力循環又引起門靜脈血流量增多，導致門靜脈壓力增高，引起充血性脾腫大、腹水、側支循環建立，繼發食管胃靜脈曲張等。脾臟腫大，繼而出現脾功能亢進。脾亢具體表現為：（1）查體脾臟Ⅰ度腫大以上，CT提示肝硬化、脾臟大于5個肋單元或厚度大于4.1 cm；（2）白細胞計數＜3.0×109/L，血小板計數＜100×109/L，白細胞或血小板可單一或同時減少；（3）增生性骨髓象[4]。其引起的機體的凝血機制異常、抗感染能力下降又會導致嚴重的出血傾向和感染風險；脾功能亢進時機體的免疫功能會出現異常，從而進一步加重肝硬化的進展[5]。故臨床上對于肝硬化伴脾亢的治療越來越重視。

二、部分脾栓塞術（PSE）的優勢

1973年Maddison[6]首先應用經導管栓塞脾臟血管取代外科脾切除術，治療1例晚期肝硬化伴食管胃底靜脈破裂出血患者。1979年Spigos等[7]將明膠海綿顆粒應用到PSE中，減少了全脾栓塞所致的并發癥。目前臨床上PSE應用越來越廣泛，其治療肝癌伴肝硬化時具有以下優點：（1）能使脾靜脈血流減少，門靜脈壓力降低約17%，并且能增加肝動脈血流量，使得肝的營養增強[8]。（2）能有效改善患者外周血象，提高機體免疫力，提高患者的生活質量[9]。（3）PSE聯合TACE致使患者脾亢得到抑制，但患者免疫功能沒有受到明顯抑制，反而較單純TACE更能夠改善機體抗腫瘤免疫功能，促進肝癌患者免疫功能平衡的恢復[10]。

脾臟為人體第一大免疫器官，可以產生多種抗體和淋巴細胞，故脾臟在免疫系統中起著重要的作用。發生脾亢時，吞噬細胞破壞紅細胞的能力增強，大量紅細胞淤積在脾血竇中，導致外周血細胞減少[11]。傳統治療脾亢的方法為外科全脾切除術，相比PSE，外科脾切除有一些缺點如創傷大、住院時間較長、增加失血及系統感染的風險、增加術中及術后并發癥發生的概率[12]，且全脾切除后會使得機體免疫功能下降，機體免疫球蛋白含量異常且血清IgM水平明顯下降，外周血T淋巴細胞亞群發生改變，輔助性T淋巴細胞的數量減少，抑制性T淋巴細胞數量相對增高，導致腫瘤免疫抑制，增加患者感染的機率。同時，脾切除后出現的持續性血小板升高和機體出現高凝狀態，易引起門靜脈血栓形成和下肢靜脈血栓形成[14]。PSE是經導管栓塞治療的方法，通過減少或停止血流進入靶血管床或整個器官的動脈血流量來獲得預期效果。在靠近脾門區域，脾動脈通常分為上下兩個分支，少部分可分為三個分支，而每個分支又發出四到六個小的分支。根據脾動脈的血供分布特點，可以把脾臟分為許多小段，各個小段之間相互吻合的血管很少，形成相對乏血供區，這就是PSE的血管解剖學基礎。因此，閉塞某些動脈分支會減少或阻斷相對應區域的血供，而其余部分的脾臟功能得以保留。PSE有助于恢復脾臟免疫功能，提高患者機體抵抗力[13]。因此PSE治療脾亢已經逐漸取代了外科脾切除術。

三、TACE聯合PSE治療原發性肝癌伴脾亢的操作方法

常規采用經股動脈改良Seldinger技術插管至腹腔干或肝總動脈造影，了解肝內腫瘤染色情況及大致血管走行，對比腹腔干造影將導管超選至肝動脈，再次造影了解腫瘤確切的載瘤動脈，必要時采用微導管進一步超選腫瘤責任血管。使用不同栓塞劑及化療藥栓塞腫瘤，根據腫瘤大小、血供及肝功能情況確定栓塞程度。在肝內腫瘤栓塞結束之后將導管插至脾動脈主干，造影了解整個脾臟染色范圍，選取不同的栓塞方法及材料栓塞脾臟，一般選擇脾臟下級動脈進行栓塞。栓塞程度取決于患者脾亢的程度、患者基本情況及肝功能。根據需要，有時可行多次栓塞。文獻報道在PSE后再行TACE能提高療效[15]。原因為原發性肝癌合并肝硬化患者存在脾動脈竊血，先行脾栓塞可使脾動脈竊血減少，肝臟動脈分支顯示清晰，肝內病灶染色明顯，使得栓塞更徹底，此外若先行TACE，TACE術中患者可能會出現一些消化道的不適反應，可能會影響PSE的施行。

四、PSE操作方法

1.栓塞方法：PSE可以分為非選擇性和選擇性栓塞。非選擇性栓塞為周圍性栓塞，此法應用顆粒微球栓塞，使其隨血流漂至脾臟周圍，將皮質栓塞，保留髓質。栓塞后可在脾臟外圍形成梗死，繼而形成纖維化。此種方法的優點是栓塞掉引起脾亢的周圍皮質、保留髓質，可以保護免疫功能。選擇性栓塞主要為超選擇脾中下段動脈栓塞法；該法以脾臟分段作為理論依據，安全性較高，并發癥相對較少，且術中利于評估栓塞體積。

2.栓塞材料：目前已經開發了許多材料用于栓塞使用，包括不銹鋼彈簧圈、明膠海綿、真絲縫合線、自體血凝塊和聚乙烯醇（PVA）。據報道，在短期治療中，不銹鋼彈簧圈、明膠海綿和PVA的栓塞效果沒有明顯差異[16]。明膠海綿作為一種中效型栓塞劑而被廣泛使用，應用于治療原發性肝癌已有近30年的歷史，它組織相容性好、不溶于水且可被降解。使用不銹鋼彈簧圈作為栓塞材料可以減少栓塞后疼痛或其他并發癥的發生率，但脾亢的復發率較高；Matsuoka等[17]首次報道使用高度穩定的Guglielmi可拆卸線圈（GDC）進行PSE取得準確可靠的效果，此前此類線圈常用來腹部外周血管及顱內血管的栓塞治療。國內一項對49例肝硬化伴脾亢患者行脾動脈主干栓塞的研究，通過分析患者術后2周到4年的術后成功率、住院時間、白細胞計數、血小板計數、脾臟體積及并發癥情況，證實使用彈簧圈栓塞的成功率為100%，栓塞后不良反應發生率為75%（36/49），但沒有發現嚴重的術后并發癥。與其他材料相比，PVA作為一個永久性栓塞材料，其栓塞后的血管再通率和發熱發生率較低[18]。

3.栓塞程度和次數：研究發現PSE時栓塞脾臟容積的30%～70%，可以有效增加血細胞計數，減輕脾亢癥狀；在此范圍內栓塞面積越大，白細胞及紅細胞維持升高趨勢的時間越長[19]。但隨著脾栓塞程度的提高，術后嚴重并發癥的發生率也增高，栓塞后疼痛等不良反應也較嚴重，大于80%的栓塞范圍往往致使脾膿腫的發生概率增加。原發性肝癌伴肝硬化、門靜脈高壓及脾亢患者通常體質較弱，肝功能受到不同程度損害，且同時要接受TACE治療，患者常難以忍受一次性栓塞上述程度的脾實質。因此，可以根據患者的一般情況、肝功能、脾亢程度、腫瘤大小及栓塞后反應和療效來決定脾臟栓塞的程度和次數。體質弱、瘤體大及肝功能受損明顯者，一次脾栓塞面積不應過大（＜30%），可采取反復、多次的部分脾栓塞來達到或接近上述有效栓塞面積。

五、PSE術后常見并發癥

（1）栓塞術后綜合癥：多表現為發熱、疼痛，發生率約為78.1%～100%，通常發生在栓塞后24～48 h之間，持續5～7 d[20-21]。發熱與脾組織缺血、壞死所產生的吸收熱有關。而疼痛和栓塞后梗死與腫脹、包膜緊張度增加有關，術后均有不同程度的疼痛，主要位于左上腹或左下胸部，疼痛程度與梗塞面積呈正比，多于術后12～24 h出現，7～14 d后逐漸減輕。（2）胸腔積液、頑固性呃逆：由于部分脾組織缺血發生壞死，炎癥刺激胸膜波及膈肌，包膜緊張引起的胸膜反應，少量積液可自行吸收，積液較多時應給予抗生素治療。（3）腹水：腹水的出現及其程度主要與脾栓塞面積和患者術前肝功能狀況有關，術后著重觀察有無腹水及腹水量的變化，出現腹水或腹水加重的患者，應及時行保肝、利尿等對癥治療。（4）脾破裂：是PSE術后最危急的并發癥，是因栓塞脾臟組織液化壞死或形成局限性膿腫、假性囊腫，由于外傷或劇烈活動而使脾臟破裂。發生脾破裂時可出現上腹劇烈疼痛、出冷汗、面色蒼白、血壓下降、休克等癥狀，對脾破裂要盡早發現，快速建立靜脈通路補充血容量，必要時行外科手術。（5）肝功能損害：PSE術后脾臟組織大部分液化壞死，壞死組織的吸收排除可進一步加重肝臟負荷而致肝功能損害。（6）脾膿腫：為PSE最嚴重的并發癥，與腸道細菌異位或術中未采取嚴格無菌操作等有關，病死率在0～6.3%之間[20]。其治療方法有經脾穿刺引流和使用抗生素治療，極少數情況下需行脾切除術。其他并發癥包括胰腺炎、左側胸腔積液、門靜脈血栓形成[22]。

七、術后臨床療效評估

1.改善外周血象：PSE 術后 12～24 h，血小板計數呈上升趨勢，在術后1～2周內達到峰值，PSE在肝硬化脾亢血小板減少癥患者中能提供安全有效的治療。血小板計數在2個月之后保持穩定，是行PSE術之前的2倍，然后可能會從峰值輕微下降。血小板計數與脾梗死體積存在明顯的相關性[23]。Heba等[24]通過評價10例行部分脾栓塞術的慢性肝病伴脾亢且有血小板減少患者的療效與安全性，發現治療6個月后，中位血小板計數[134.5（71.5～164）×103/μL]比手術前[33.5（23～39）×103/μL]明顯升高，但個別病人出現了不同程度的栓塞反應，如左側胸腔積液和少量腹水。血清中白細胞計數短暫的升高是由于脾栓塞術后正常的生理反應所致，通常在術后第1天出現，術后第3天達到峰值。然而，長時間的白細胞升高可能提示感染的可能；紅細胞計數通常在術后3個月之后上升，在術后6個月之后達到正常的水平，維持正常水平在數年以上。

2.改善肝功能：PSE后雖然早期對肝功能的影響不大，但隨著門靜脈壓力持續降低，入肝的血流及灌注增加，肝臟的營養得以加強，肝功能得以恢復及增加肝臟儲備功能[25]。

3.血流動力學改變：肝功能Child-Pugh分級為C級的門靜脈速率明顯低于A級者，門靜脈流速減少和門靜脈、脾靜脈壓的升高將導致肝硬化病人的肝功能發生進一步損害。PSE可以改善局部脾區內的血流狀態和門靜脈血流量，降低門靜脈壓力，且可以增大側支循環形成的概率；使得肝臟血流灌注增加，從而改善肝功能。

經過多年的臨床實踐和經驗積累，PSE己成為相對比較成熟的技術。TACE聯合PSE治療原發性肝癌肝硬化合并脾亢的治療效果比較理想；在改善血液動力學、改善門脈壓力等方面也有著非常肯定的療效。

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