骨髓間質(zhì)干細(xì)胞在胰腺疾病和糖尿病治療中的應(yīng)用

姬坤祥，孫儒雅，孫鵬，徐玉清

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，哈爾濱 150001)

細(xì)胞治療是近年發(fā)展迅速的一種治療方法，它在一些傳統(tǒng)治療難以達到理想效果的領(lǐng)域，如治療惡性腫瘤[1]、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)[2]和神經(jīng)組織[3]方面，展現(xiàn)出了特有優(yōu)勢。在細(xì)胞治療中干細(xì)胞的應(yīng)用很廣，它是一類具有自我更新和多項分化增殖能力的原始細(xì)胞，能產(chǎn)生表現(xiàn)型和基因型與自己完全相同的子細(xì)胞，既具有生理性的更新能力，又對損傷與疾病導(dǎo)致的組織有修復(fù)功能[4，5]，研究表明，骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)在胰腺疾病治療方面成果顯著[6，7]。

1 BMSCs治療胰腺惡性腫瘤

胰腺癌是一種惡性程度很高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌，其發(fā)病率和死亡率近年明顯上升。目前BMSCs在晚期胰腺腫瘤的應(yīng)用中已取得一定成果，Kaczorowski等[8]將致瘤腺病毒轉(zhuǎn)染的BMSCs與胰腺腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)BMSCs可遷移到導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中而不影響其歸巢能力，表明BMSCs可作為胰腺癌靶向治療的載體。Bogowski等[9]還發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者較健康人群高表達白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、IL-10、IL-23和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，且細(xì)胞因子高表達與BMSCs密切相關(guān)。

2 BMSCs治療胰腺炎

胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病，胰腺有水腫、充血、出血及壞死等。BMSCs在治療胰腺炎尤其是重癥胰腺炎及控制其并發(fā)癥方面有顯著療效。

2.1 BMSCs通過抑制炎癥因子釋放治療慢性胰 腺炎

慢性胰腺炎是以胰腺慢性炎癥損傷及纖維化為主要病理特征的慢性進展性疾病，BMSCs可能具有潛在治療價值，但目前研究尚不多見。劉傳江等[10]通過觀察BMSCs對慢性胰腺炎大鼠炎癥因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)同種異體BMSCs移植可降低促炎癥因子水平，提高抗炎因子濃度，有助于減輕慢性胰腺炎的炎癥反應(yīng)，減緩甚至阻止其發(fā)展。劉紅斌等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs對大鼠慢性胰腺炎的胰腺損傷有顯著修復(fù)作用，除抑制炎癥因子釋放外，其機制可能和抑制結(jié)締組織生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)、減少膠原增生有關(guān)。

2.2 BMSCs治療重癥急性胰腺炎

急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)。大鼠研究結(jié)果已得出BMSCs移植對重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)急性炎癥反應(yīng)的修復(fù)機制，移植的BMSCs不但能改善大鼠預(yù)后，而且在治療SAP的同時還具有歸巢、遷移以及種植能力[12]。Jung等[13]觀察到患SAP的小鼠移植BMSCs后血清淀粉酶和脂肪酶水平降低，腺泡細(xì)胞壞死、胰腺水腫和炎癥浸潤得到改善。此項研究證明BMSCs作為治療SAP的有效藥物，能有效減輕胰腺炎的損傷。

2.3 BMSCs治療胰腺炎并發(fā)癥

SAP常導(dǎo)致嚴(yán)重的全身并發(fā)癥，尤其是既往共存疾病的惡化，如冠心病和肺部疾病的發(fā)生。BMSCs在治療SAP全身并發(fā)癥尤其是肺部并發(fā)癥方面存在極大潛力[14]。陳進玲等[15]通過實驗證明，BMSCs可通過修復(fù)胰腺和肺組織及減輕炎癥反應(yīng)來治療損傷。

3 BMSCs治療糖尿病

糖尿病是以血糖升高為特征的代謝性疾病，嚴(yán)重危害身體健康,胰島素的分泌細(xì)胞主要是胰島細(xì)胞，目前研究主要集中于誘導(dǎo) BMSCs分化成胰島細(xì)胞。

3.1 BMSCs分化為胰島細(xì)胞治療糖尿病

Marappagounder等[16]發(fā)現(xiàn)BMSCs要優(yōu)于從皮下脂肪組織分離的間質(zhì)干細(xì)胞，在治療糖尿病方面效果更優(yōu)。李艷華等[17]在體外將人類BMSCs成功誘導(dǎo)分化為胰島樣細(xì)胞團，經(jīng)過RT-PCR檢測，該胰島細(xì)胞團可表達胰島素啟動子因子-1(insulin promoter factor-1，IPF-1)、胰島素和神經(jīng)元素3(neurogenin 3，Ngn3)。而后Moriscot等[18]發(fā)現(xiàn)，人BMSCs中的角蛋白18和19可增強胰島素分泌，并且能夠低水平表達NK6同源框蛋白1(NK6 homeobox protein 1，NKX6-1)，只是缺乏向B細(xì)胞分化的其他轉(zhuǎn)錄因子。

3.2 體內(nèi)BMSCs移植治療1型和2型糖尿病

1型糖尿病是B細(xì)胞功能受損的結(jié)果，這一過程為自身免疫反應(yīng)，恢復(fù)自身免疫耐受功能可能會保護B細(xì)胞的功能。大量數(shù)據(jù)表明，針對嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)，BMSCs移植可取得理想效果[19]。研究人員將自體BMSCs移植于1型糖尿病患者，移植后B細(xì)胞的保護功能明顯改善[20]。不過研究人員在試驗中發(fā)現(xiàn)，這一治療可能增加嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，對于年輕的1型糖尿病患者，這一方法仍存在爭議。2型糖尿病的病因包括代謝紊亂、胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能障礙，其中胰島B細(xì)胞功能障礙是主要因素。一項臨床試驗對10例受試者進行了自體BMSCs移植[21]，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些受試者均采用三聯(lián)口服降糖藥和胰島素[≥0.7 U/(kg·d)]，治療時間≥1年，但患者口服藥物沒有明顯效果。移植BMSCs后，7例受試者在48 d 內(nèi)胰島素用量減少。3例受試者在一段時間內(nèi)停用胰島素。此外，有3例糖化血紅蛋白水平降低超過7%，空腹C肽水平升高。

3.3 BMSCs治療糖尿病并發(fā)癥

周虹等[22]發(fā)現(xiàn)BMSCs體外擴增培養(yǎng)后移植入大鼠體內(nèi)，能趨化到受損腎臟。移植后大鼠血糖、肌酐清除率和腎臟肥大指數(shù)均降低，證實這一方法可暫時改善糖尿病腎病。小鼠模型研究表明BMSCs可促進血運重建并遷移到損壞的視網(wǎng)膜，可用于治療缺血性視網(wǎng)膜病變?nèi)缣悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變[23]。另外，BMSCs可參與組織修復(fù)過程，促進傷口愈合。研究發(fā)現(xiàn)BMSCs可促進糖尿病大鼠筋膜創(chuàng)面愈合，傷口部位經(jīng)BMSCs治療后，創(chuàng)面的傷口斷裂強度(wound breaking strength，WBS)增加，同時傷口附近Ⅳ型膠原蛋白水平顯著增加，表皮生長因子、血小板衍化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子的表達亦增加[24]。且國內(nèi)外大量動物實驗表明體外擴增自體BMSCs移植用于治療糖尿病足有良好效果[25]。

綜上所述，BMSCs在胰腺疾病治療方面取得了巨大進步，已形成了BMSCs統(tǒng)一提取、純化和保存方法，而BMSCs體內(nèi)移植后細(xì)胞定向遷徙至受損部位的調(diào)節(jié)機制亦已被證實，為疾病的治療提供了新機遇。但干細(xì)胞治療的主要瓶頸在于其安全性，除了細(xì)胞治療的安全性之外，細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管與處理亦可能存在潛在問題，臨床應(yīng)用中仍需建立嚴(yán)格的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并配備專門的安全審核人員。未來干細(xì)胞可能大規(guī)模應(yīng)用于胰腺疾病的治療實踐中，但臨床醫(yī)師仍需謹(jǐn)慎應(yīng)用。

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