布拉氏酵母菌預防老年下呼吸道感染抗生素相關性腹瀉研究

郭天聰，寧欣，倪楠，邊明艷，孟曉丹，薛運昕

(遼寧省金秋醫院老年呼吸內科，沈陽 110016)

抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea,AAD)是指因應用抗生素而導致的腸道黏膜急性炎癥[1]。AAD發生率大約為5%～35%，一般是應用抗生素過程中或應用后12周內出現，其嚴重程度取決于抗生素的種類和患者的情況[2]。AAD通常是輕微的、自限性疾病，但由C型梭狀芽孢桿菌引起的腹瀉病情嚴重，可導致偽膜性腸炎、中毒性巨結腸，甚至死亡[3]。幾乎所有抗生素均可導致AAD(除腸道內給藥的萬古霉素、腸道外給藥的氨基糖甙類外)，尤其是廣譜抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類和克林霉素。住院治療和年齡>65歲是AAD發生的主要危險因素[4]。筆者所在醫院為老年病專科醫院，老年感染患者多見，尤其以呼吸道感染者居多，臨床工作中AAD時有發生，這不僅給患者帶來痛苦，為醫生的診治工作造成難度，而且增加了醫療負擔。益生菌屬于微生物，當攝取足夠量的時候，能夠給機體帶來益處[5]。近年來meta分析表明，益生菌對AAD的預防和治療作用具有菌種特異性，如布拉氏酵母菌、鼠李糖乳桿菌GG(Lactobacillusrhamnosus, LGG)[6]。布拉氏酵母菌作為益生菌的一種，與釀酒酵母菌種類似，是由原產于印度地區的水果(如荔枝)的果皮中提取而來[7]。國外許多研究證明了布拉氏酵母菌預防性應用在AAD方面的積極作用[8]，而目前國內大部分研究主要集中在兒童中的應用[9]，關于老年人群的研究較少。本研究旨在評價布拉氏酵母菌對預防老年下呼吸道感染者出現AAD的有效性、安全性及副作用，為臨床實踐用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年3月至2017年5月遼寧省金秋醫院老年呼吸內科收治的老年下呼吸道感染患者127例，將患者隨機分為干預組和對照組。干預組應用抗生素同時給予布拉氏酵母菌散0.50 g(0.25 g/袋，百科達制藥廠，法國)，2次/d，沖服(與應用抗生素時間間隔>3 h)，并持續應用至抗生素療程結束后1周。對照組除給予抗生素外給以與干預組布拉氏酵母菌散等量的安慰劑。納入標準：(1)年齡≥65歲；(2)入院后接受給予抗生素治療(靜脈用藥)者；(3)患者入院時簽署知情同意書。排除標準：(1)入院前即有腹瀉癥狀(每日排糊狀或水樣便>3次)或入院前1個月內有腹瀉病史者；(2)入院時生命體征不平穩或病情嚴重需要進入ICU進行治療；(3)合并可能導致腹瀉的疾病，如結腸腫瘤、炎癥性腸病、腸結核或腸血管性疾病；(4)入院前1個月內應用過抗菌素；(5)入院前3個月內曾患AAD；(6)入院前已經口服益生菌者；(7)既往對布拉氏酵母菌有不良反應或過敏者；(8)空腸營養或全腸外營養者。AAD的診斷標準：依照衛生部衛醫發(2001)《醫院感染診斷標準(試行)》中AAD的診斷標準，入院后應用靜脈抗菌素治療出現腹瀉，大便次數≥3次/d，可伴大便性狀改變如水樣變、血便、黏液膿血便或見斑塊條索偽膜，大便常規提示無或少量白細胞，除外飲食、慢性腸炎急性發作的、護理不當等因素[10]。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 收集患者基本資料，包括年齡、性別、合并癥及抗生素使用時間及種類。隨訪并記錄2組患者臨床表現，包括AAD發病率、患者應用抗生素治療期間及停用抗生素4周內的腹部相關癥狀、排便情況(包括排便次數、糞便性狀、便球桿比>1/2和1/2～1/10的例數)及與布拉氏酵母菌相關的嚴重不良反應。

1.2.2 AAD治療方案 入選患者一旦出現AAD，均依據H?genauer等[11]提出的AAD管理方案，即輕型AAD只需停用抗生素并采用對癥治療(補充葡萄糖氯化鈉以糾正離子紊亂)，重型AAD停用抗生素后用甲硝唑治療，或添加萬古霉素治療(不額外加用其他調整腸道菌群藥物)。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、合并癥、抗生素使用時間及種類等方面差異無統計學意義(P>0.05；表1),具有可比性。

2.2 2組患者臨床表現比較

干預組患者AAD發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者在腹痛、腹脹、惡心及嘔吐方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，且治療過程中干預組未發現與布拉氏酵母菌相關的嚴重不良反應。干預組每日排便次數及出現水樣便比例顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者便球桿比>1/2所占比例差異亦有統計學意義(P<0.05；表2)。

3 討 論

據報道人體腸道菌群種類>1000種，總數達100萬億，其中99%是以雙歧桿菌和類桿菌為主的專性厭氧菌，而以腸桿菌科為主的兼性厭氧菌的數量則極少[12]。這些腸道菌群大致分為有益菌(如雙歧桿菌、地衣芽孢桿菌等)、有害菌(如產氣莢膜桿菌、艱難梭菌等)和條件致病菌(如腸球菌、大腸桿菌等)。正常情況下，這些菌群在機體內保持平衡，但年齡老化是引起腸道菌群紊亂的獨立危險因素[13]。隨著年齡增長，機體可出現免疫功能減弱、胃酸分泌減少、胃動力障礙及營養狀態差等情況，同時感染風險增大，老年人在接受抗菌素治療過程中，極易引起腸道菌群失調，導致致病菌感染，引起相應癥狀,如AAD[14]。本次研究中對照組患者AAD發生率26.56%，與鄭松柏等[15]的流行病學研究結果類似。

表1 2組患者基線資料比較

AECOPD: acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

表2 2組患者臨床表現比較

AAD: antibiotic-associated diarrhea

目前較多研究表明，益生菌對預防和治療AAD方面有一定作用，但這種作用是有菌種特異性的，其中布拉氏酵母菌和LGG為常見的有效菌種。Shan等[9]研究證實了布拉氏酵母菌在預防和治療兒童急性下呼吸道感染導致AAD方面的積極作用。本研究結果顯示，干預組AAD發生率顯著低于對照組(11.11%vs26.56%)，且每日排便次數、水樣便比例均少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，這與上述文獻結果一致。

布拉氏酵母菌預防和治療AAD的可能機制包括以下方面。(1)布拉氏酵母菌分泌的蛋白能夠降低腸道上皮細胞環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的活性，而cAMP直接影響腸道黏膜的通透性，因此可減少分泌性腹瀉的發生[16]。(2)布拉氏酵母菌能夠刺激腸道上皮細胞多巴胺的生成，并能夠激活腸道黏膜酶的活性，有利于腸道黏膜的修復[17]。(3)布拉氏酵母菌能夠分泌蛋白酶，該蛋白酶可以水解C型梭狀芽孢桿菌分泌的毒素，因此能夠減少相關腹瀉的發生。(4)布拉氏酵母菌還能夠激活胃腸道免疫系統，如腸道吞噬細胞、腸道分泌的免疫球蛋白A以及其他非特異性免疫功能[18]。(5)布拉氏酵母菌不能被胃酸破壞，也不能被抗生素破壞，除非是抗真菌藥物。布拉氏酵母菌的這些特性使得它成為檢驗益生菌在預防和治療AAD的一種適宜益生菌。本研究結果亦證實了預防性應用布拉氏酵母菌可以減少AAD的發生。

本次研究2組患者在腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等副作用方面無統計學差異，且干預組未有嚴重不良反應報道，證明布拉氏酵母菌的安全性較好，與Goldenberg等[19]的研究結果一致。但是，近年來有關于布拉氏酵母菌在治療AAD過程中有導致真菌血癥的個案報道[20]，主要發生在機體免疫力極低的情況，因此在免疫抑制人群中應用布拉氏酵母菌應特別注意。

綜上，本研究證明了在老年人群中預防性應用布拉氏酵母菌可以減少AAD的發生。在副作用方面，雖然出現了一些胃腸道反應，但與其他益生菌藥物相似，通常表現為輕微或短暫性的。本次試驗的不足之處是4周的隨訪時間過短，因此，有必要改善本次研究，延長隨訪時間，更加準確地計算得到AAD發病率。本研究納入老年下呼吸道感染人群，并得到有意義的結論，對將入選人群擴大至多器官感染患者的研究奠定了基礎。在未來，老年感染人群預防性應用布拉氏酵母菌是否可以納入指南中以及有何種限定標準，還需要更多的研究來支持。

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