長鏈非編碼RNA在癌癥中的研究進展

遲春天，鮑永霞，周建，耿瑩，蘇冬菊

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，哈爾濱 150001)

癌癥是一種復雜的疾病，與多種基因突變、表觀遺傳改變、染色體易位、缺失和擴增有關。除了蛋白質編碼基因外，非編碼RNA，特別是長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，正迅速成為一類新的與多種細胞和生物學過程相關聯的轉錄產物。到目前為止，人們已經發現了8000多個lncRNA。lncRNA與多種癌癥相關，其異常表達和突變與腫瘤發生、轉移和腫瘤分期密切相關。此外，lncRNA是一類新的潛在生物標志物和治療癌癥的靶點。在這篇文章中，我們總結了在不同類型的癌癥中lncRNA的功能及其在診斷和治療中的潛在影響。

1 lncRNA的生物學特性

lncRNA是一類非編碼蛋白、轉錄本長度超過200 nt的非編碼RNA分子[1]，其編碼基因在基因組內廣泛分布，位于編碼信使RNA(messenger RNA，mRNA)基因的內含子或外顯子中，或編碼mRNA基因之間。lncRNA序列一般具有低保守性，但在啟動子區域和二級結構上具有進化保守性[2]。當前發現的大多數lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymerase Ⅱ，RNApol Ⅱ)轉錄產生[3]，盡管這類轉錄產物不具備蛋白質編碼能力，但卻具有與mRNA相類似的生物學特性。lncRNA的作用方式具有多樣性，大致有以下幾種。(1)在編碼蛋白基因的上游啟動子去轉錄，從而干擾臨近蛋白編碼基因表達；(2)抑制RNApol Ⅱ，或介導染色質重構和組蛋白修飾而影響基因表達；(3)與編碼蛋白基因的轉錄本形成互補雙鏈，進而干擾mRNA的剪切，產生不同的剪切形式；(4)與編碼蛋白基因的轉錄本形成互補雙鏈，在Dicer酶作用下產生內源性小干擾RNA，調控基因表達的水平；(5)結合在特定蛋白質上調節相應蛋白質的活性；(6)作為結構組分與蛋白質形成核酸蛋白質復合體；(7)結合在特定蛋白質上從而改變該蛋白；(8)可作為小分子RNA，如微小RNA(microRNA，miRNA)、Piwi蛋白相互作用的RNA(Piwi interacting RNA，piRNA)和肺癌轉移相關轉錄本1相關小RNA(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1-associated small cytoplasmic RNA，mascRNA)的前體分子[2]。在許多惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、前列腺癌)中，均存在大量的 lncRNA表達和功能異常[4]，研究發現這些異常的lncRNA在癌癥的發生、發展、轉移、凋亡中起著重要作用[5]。在多種腫瘤細胞中，某些特定lncRNA的表達水平會發生改變，而這種變化有可能作為癌癥診斷以及預后判斷的標志物。lncRNA在DNA損傷修復、細胞凋亡調控以及細胞周期過程等方面是較重要的分子之一，如果lncRNA在這些過程中發生失調，就會導致腫瘤細胞呈現永生性，抵抗細胞死亡。lncRNA以內源性競爭性RNA的身份與微RNA相互作用，參與靶基因表達和調控，從而對癌癥的轉移與惡化進行調節。已有研究證實，癌癥發生與信號通路的異常激活有緊密關系。故這些信號通路中lncRNA的作用直接關系到癌癥的發生、發展，而對lncRNA的研究亦可為癌癥檢測、治療及控制尋求新的突破[4]。因此，lncRNA是一類新的潛在生物標志物和治療癌癥的靶點。

2 與癌癥相關的lncRNA研究進展

2.1 肺癌

肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，發病率分別位于前列腺癌和乳腺癌之后，是男性和女性中第2常見的癌癥，但死亡率均排在第1位。肺癌引起的死亡超過了前列腺癌、乳腺癌和直腸癌的總和[6]。臨床上將肺癌分為小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC約占85%，其5年生存率不足20%[7]，缺乏有效的早期診斷和治療手段是兩大主要原因。尋找靈敏度和特異度均具優勢的腫瘤分子標志物，用于早期診斷肺癌，并預測療效，已成為當前肺癌臨床研究的一個熱點。lncRNA作為一種參與癌癥生物學的遺傳分子，在近年來的科學研究中嶄露頭角。參與肺癌發生的lncRNA主要代表為肺癌轉移相關轉錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1)。

MALAT-1又名核富集常染色體轉錄產物2(nuclera-enriched autosomal transcript 2，NEAT2)，屬lncRNA 家族重要成員。MALAT-1編碼基因定位于染色體11q13.1，轉錄本序列長約8 kb，屬于基因間轉錄本。Weber等[8]研究發現，NSCLC患者外周血中MALAT-1的表達水平顯著高于健康人群，其檢測靈敏度及特異度分別為56%和96%。最近，國內學者運用實時熒光定量聚合酶鏈反應(quantitative real-time PCR，qRT-PCR)技術對患有肺腺癌或肺鱗狀細胞癌的31位患者組織學樣本進行分析，結果表明與非轉移情況相比，MALAT-1的表達水平在轉移的腺癌中顯著增高[9]。但是，鱗狀細胞癌的MALAT-1表達水平沒有明顯差異。這些數據證明MALAT-1和轉移的關系依賴于肺腫瘤組織學。大量研究發現，MALAT-1是一種通過從轉錄和轉錄后水平調控運動相關基因表達并促進細胞運動的非編碼RNA，具有促進肺癌形成的能力。在肺癌細胞中，MALAT-1不會改變剪接，而是積極調節基因表達，包括一組轉移相關基因。MALAT1的表達水平與患者生存相關聯[10]，因此MALAT-1 非常有希望成為治療肺癌的靶點。

2.2 前列腺癌

前列腺癌是美國男性最常見的癌癥，是癌癥相關死亡的第二大原因。美國癌癥協會估計，2016年，在美國大約有181 000例新發前列腺癌患者，并且有 26 000例前列腺癌患者死亡[6]。因此，迫切需要開發新的診斷生物標志物和有效的前列腺癌治療方法。基因組RNA測序分析發現，在前列腺癌中，許多患者lncRNA上調或下調[11]。其中參與前列腺癌發生的lncRNA主要代表為前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3，PCA3)。

PCA3是目前在前列腺癌中最為著名的lncRNA[12]，被定位于染色體9q21及22。PCA3基因特異性在正常前列腺以及良性前列腺增生細胞中表達量較少或不表達，而在前列腺癌細胞中呈高表達，在其他器官或腫瘤組織中無表達[13]；其診斷前列腺癌的靈敏度、特異度和準確性更加顯著，可作為診斷前列腺癌新的標志物[14]。PCA3基因被表達為多聚腺苷酸化和接合的RNA分子，其主要功能為協調、多聚腺苷酸化RNA產物，在高分化、中分化、低分化癌后期出現高表達的趨勢，故PCA3基因檢測可作為早期前列腺癌的診斷手段以及判斷預后的指標[15]。

2.3 乳腺癌

乳腺癌已成為女性的主要惡性腫瘤之一，其發病率居女性腫瘤的首位，病死率居第2位，僅次于肺癌[16]。有研究顯示，lncRNA在乳腺癌的發生發展過程中扮演著至關重要的角色，其中HOX轉錄反義RNA(HOX transcriptional antisense RNA，HOTAIR)基因與乳腺癌關系最密切[17,18]。

HOTAIR是lncRNA基因中第一個被發現具有反式作用的基因，定位于人類第12q13號染色體，長度是6232 bp[19]。HOTAIR在充當腳手架的同時將多梳復合抑制物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)和組蛋白去甲基化酶復合物[賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lysine-specific histone demethylase 1，LSD1)/RE1沉默轉錄因子(RE1-silencing transcription factor，REST)/CoREST]結合到特定基因位點，使組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化(H3K27me3)和組蛋白H3第4位賴氨酸二甲基化(H3K4me2)在發育過程的分化途徑中，以反式作用抑制許多轉錄沉默基因，從而增加癌癥的發生發展、轉移及侵襲[20]。相關研究發現，乳腺癌患者腫瘤組織和血漿lncRNA HOTAIR表達水平均上調，兩者之間存在顯著相關性，其診斷效能和特異度較高，可作為乳腺癌潛在的循環診斷標志物[21]。

2.4 肝癌

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是腫瘤死亡的一個主要原因，自1980年以來，其發病率已經翻了3倍。雖然許多lncRNA參與肝癌的發生，但研究最多的是HCC高表達的lncRNA(lncRNA highly expressed in hepatocellular carcinoma，lncRNA-HEIH)。

lncRNA-HEIH是一種致癌的lncRNA，可加速肝癌的惡性進展。lncRNA-HEIH發揮其調控功能是通過與同源序列2的增強子(enhancer of zeste-homolog 2，EZH2)結合來招募PRC2，進而抑制下游靶基因的表達，發揮其調控功能[22]。已有研究報道，HCC患者術前血漿與組織lncRNA-HEIH表達水平顯著相關，其血漿lncRNA-HEIH表達水平較健康對照組顯著增高，并隨著腫瘤分期的增加，其表達逐漸升高。高表達血漿lncRNA-HEIH與HCC的發病風險之間存在顯著的劑量依賴關系。因此，血漿lncRNA-HEIH可作為HCC發病監測和早期診斷的檢測指標[19]。

2.5 結腸與直腸癌

大腸癌是目前第3個最常見的惡性腫瘤之一[6]。參與大腸癌發生的lncRNA主要代表為結腸癌相關轉錄因子1(colon cancer associated transcript 1，CCAT1)。

CCAT1是2012 年趙占學等[23]在結腸癌中發現的一種新型lncRNA，轉錄本長度為2628 nt，定位于人類染色體8q21,24(大量的結腸癌、前列腺癌遺傳信息隱藏位點及著名的轉錄因子c-Myc附近)。作為CCAT1亞型，CCAT1-L全長5200 nt，在空間位置上與CCAT1 重疊，包含2個外顯子和1個poly-A尾端結構，主要存在于細胞核中，由位于c-Myc上游515 kb處的超級增強子轉錄而來，為結腸癌特異性表達的lncRNA[23]。相關研究已經證實，CCAT1參與了結腸癌淋巴結轉移過程，更可用于臨床上對結腸癌根治術術后患者有無隱匿性淋巴結轉移進行檢測，這將會進一步提高結腸癌分期的準確性及完善淋巴結轉移患者的個體化治療[24]。Zhao等[25]研究結果表明，lncRNA CCAT1在結腸癌組織和血清中表達上調。因此，血清CCAT1高表達可作為大腸癌篩選的循環標志物，其可作為臨床上檢測結直腸癌的一種診斷工具。

2.6 膀胱癌

膀胱癌是女性最常見的第10種惡性腫瘤，也是男性中最常見的第4種惡性腫瘤[6]。參與膀胱癌發生的lncRNA主要代表為尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoma associated 1，UCA1)。

UCA1是最近發現的一種lncRNA分子，首次在膀胱癌中發現并命名。UCA1基因定位于19p12,13，包含3個外顯子和2個內含子，其互補脫氧核糖核酸(complementary deoxyribonucleic acid，cDNA)全長1442 bp，5′末端具有TATA盒(TATAAA)，3′末端具有加尾信號(ATTAAA)和poly A 尾。研究發現，UCA1能夠通過調控信號通路或者作為競爭性內源RNA(ceRNA)影響腫瘤的增殖、凋亡、侵襲、轉移，以及對化療藥物的敏感性[26]。相關研究發現，UCA1的高表達與淋巴結轉移、國際婦產科協會(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期、較差的總體存活率等有關，可以作為多種腫瘤的預后標志物，還可作為新的藥物作用靶標[27]。

2.7 白血病

白血病是由于造血干細胞的分化和增殖缺陷而導致的。參與白血病發生的lncRNA主要代表為lunar1(白血病誘導編碼激活RNA-1)。

lunar1定位于染色體15q26.3，在急性T淋巴細胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)中，由Notch 1調節致癌的lncRNA，可促進T-ALL細胞生長，增強胰島素樣生長因子-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R)和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF1)信號的表達。lunar1參與復雜的啟動子和轉錄的調節作用。異常Notch1信號與人類白血病相關[28,29]，可作為白血病潛在循環診斷標志物。

2.8 其他癌癥

大量的lncRNA與癌癥的各種其他類型亦有明確相關性，然而，他們的具體功能和特異性尚不明確，需要進一步探究[30]。比如：與胰腺癌相關的lncRNA主要代表H19[31]；和卵巢癌相關的lncRNA主要代表漿細胞瘤變異易位1[32,33]；和腎癌相關的lncRNA主要代表GAS5[34]。

3 總結

lncRNA將成為癌癥的一種新興的診斷和治療手段。數量龐大的lncRNA正在被逐漸發現，他們在各種癌癥中廣泛表達，具有腫瘤特異性及表達多樣性，而且在循環體液(血漿和尿液)中具有穩定性，這些都為癌癥的診斷和治療提供了新的基礎。所以，尋找新的lncRNA作為腫瘤循環診斷標志物，將成為未來lncRNA的研究熱點。

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