衰弱與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

徐偉豪，胡亦新*

(1解放軍總醫(yī)院南樓保健科，2國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

衰弱主要指多系統(tǒng)正常生理功能儲備降低及由此引發(fā)的機(jī)體易損性增加的復(fù)雜老年綜合征，可導(dǎo)致老年人抗應(yīng)激能力和維持自身穩(wěn)態(tài)能力下降[1]。衰弱是衰老的表型之一，隨年齡的增長，衰弱的發(fā)生率亦增加，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的發(fā)生率亦增加。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，衰弱和CVD關(guān)系密切，兩者有部分相同的發(fā)病基礎(chǔ)，且相互惡化預(yù)后[2,3]，但在CVD中衰弱的評估和管理還未得到重視，需進(jìn)一步臨床研究的證據(jù)。本文就衰弱與CVD關(guān)系的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心血管疾病研究領(lǐng)域的衰弱評估方法

近年來衰弱對CVD預(yù)后的影響逐漸成為CVD研究領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)。但對CVD患者衰弱狀況的評估方法，目前尚無統(tǒng)一規(guī)范。在急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes,ACS)研究領(lǐng)域，國外學(xué)者多采用Fried表型評分[4]或改進(jìn)的Fried評分法進(jìn)行評估[5]，包括非故意的體質(zhì)量減輕、疲乏、體力活動減少、行走速度下降和握力下降5項(xiàng)評估指標(biāo)。亦有學(xué)者采用加拿大健康與老齡化研究臨床衰弱量表(Canadian Study of Health and Aging Clinical Frailty Scale,CSHA-CFS)、埃德蒙頓衰弱量表(Edmonton Frail Scale，EFS)或Green衰弱評分進(jìn)行相關(guān)研究。McDonagh等[6]對近年來用于心力衰竭患者衰弱狀況的評估方法進(jìn)行綜述，納入分析的20個心力衰竭相關(guān)研究共采用了7種衰弱評估方法，最常見的為Fried表型評分或改進(jìn)的Fried評分法，其次為老年綜合狀況評估法(comprehensive geriatric assessment,CGA)，其他評估方法還包括衰弱指數(shù)(frailty index,FI)評估法，衰弱分級系統(tǒng)(frailty staging system,FSS)，CSHA-CFS，Tiburg衰弱指數(shù)(Tiburg frailty index,TFI)法及歐洲健康、老齡與退休研究衰弱指數(shù)Ⅰ(Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe Frailty Index Ⅰ，SHARE-FI Ⅰ)。而在研究衰弱對高血壓患者的預(yù)后影響時，國外學(xué)者多采用步速、FI和TFI評估患者的衰弱狀況。

2 衰弱與CVD相關(guān)發(fā)病機(jī)制

衰弱和CVD可能存在部分相同的發(fā)病機(jī)制。衰弱和CVD的發(fā)生均與炎癥通路的激活相關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，衰弱患者和CVD患者的血液中炎癥標(biāo)志物(高敏C-反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素-6)和炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)水平均出現(xiàn)輕度增高[8]，血栓標(biāo)志物Ⅷ因子和D-二聚體水平增高。炎癥反應(yīng)能觸發(fā)脂蛋白的氧化和粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]，亦能通過引發(fā)異常分解代謝狀態(tài)而導(dǎo)致基因表達(dá)及相關(guān)生理性活動的改變[10]，出現(xiàn)氨基酸由骨骼肌到其他組織器官的再分布[11]，引起肌肉損失和肌肉代謝改變，最終導(dǎo)致機(jī)體在面對應(yīng)激源時維持和修復(fù)自身的能力下降[12]。這些炎癥傾向和神經(jīng)激素分泌的變化加劇了身體組分的改變，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體活力降低和食欲下降[13]。但當(dāng)前衰弱的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全被揭示，是否有其他機(jī)制參與衰弱的發(fā)生仍需繼續(xù)探索。

3 衰弱與CVD預(yù)后關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，衰弱和CVD關(guān)系密切，CVD患者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)較一般患者更高[5]，而衰弱患者CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦明顯升高[14]。目前有關(guān)衰弱和CVD關(guān)系的研究主要集中在衰弱對CVD預(yù)后影響方面，這其中又以衰弱對ACS、心力衰竭、高血壓等預(yù)后影響的研究最多。此外，關(guān)于衰弱與代謝綜合征及心臟手術(shù)關(guān)系的報(bào)道亦逐年增多，現(xiàn)分述于下。

3.1 衰弱與ACS

近年來較多研究表明，衰弱可影響ACS患者的預(yù)后。TRILOGY-ACS研究采用Fried簡化評分方法對4996例年齡≥65歲的老年ACS患者衰弱情況進(jìn)行評估，并分析衰弱與主要研究終點(diǎn)(心血管死亡、心肌梗死及30個月內(nèi)腦卒中)的相關(guān)性，結(jié)果表明，衰弱和衰弱前期均與主要研究終點(diǎn)獨(dú)立相關(guān)(衰弱：HR=1.52，95%CI1.18～1.98，P=0.002；衰弱前期：HR=1.33，95%CI1.15～1.54，P<0.001)，提出衰弱評估可作為對全球急性冠脈綜合征登記(Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)研究評分的補(bǔ)充，用于ACS患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測[5]。

梅奧診所一項(xiàng)包含342例年齡>65歲ACS患者的研究顯示[15]，衰弱≥5分(采用Green量表評估)與合并癥均是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，建議將衰弱及合并癥納入老年ACS患者常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目。Hansson[9]以EFS評估ACS老年患者的衰弱狀況，結(jié)果顯示高EFS評分與更長的平均住院時間、患者1年內(nèi)死亡獨(dú)立相關(guān)。Ekerstad等[16]使用CSHA-CFS評估ACS患者的衰弱情況，發(fā)現(xiàn)衰弱與復(fù)合終點(diǎn)(全因死亡、再次心肌梗死、缺血導(dǎo)致的血運(yùn)重建、全因住院、大出血、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作及超過1個月透析治療)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(OR=2.2，95%CI1.3～3.7)，且住院期間死亡率(OR=4.6，95%CI1.3～16.8)及1個月內(nèi)死亡率(OR=4.7，95%CI1.7～13.0)顯著增加。而Blanco等[17]對236例年齡≥80歲的ACS患者進(jìn)行隨訪分析，以EFS評估患者的衰弱狀況，同樣發(fā)現(xiàn)衰弱是ACS發(fā)病后中期全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。

衰弱除了能夠影響ACS患者預(yù)后，還可對ACS患者藥物治療的選擇產(chǎn)生影響。衰弱多發(fā)生于老年患者，導(dǎo)致患者肌肉量減少及由此引發(fā)的體質(zhì)量下降，而上述癥狀都是出血性并發(fā)癥的顯著危險(xiǎn)因素。因此，在ACS患者合并衰弱時，應(yīng)根據(jù)患者病情選擇出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較小的抗凝藥物(如保守治療使用黃達(dá)肝癸鈉，血運(yùn)重建治療使用比伐蘆定)。選擇抗血小板藥物時亦應(yīng)權(quán)衡血小板抑制和出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。美國心臟病學(xué)會推薦在預(yù)測ACS風(fēng)險(xiǎn)和選擇ACS治療方案時應(yīng)將衰弱、認(rèn)知功能及合并癥納入評估范圍。

3.2 衰弱與心力衰竭

有研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭是發(fā)生衰弱的危險(xiǎn)因素，而衰弱亦可影響心力衰竭患者的預(yù)后。美國一項(xiàng)包含448例心力衰竭患者的社區(qū)內(nèi)研究顯示，衰弱患者急診就診風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.92，95%CI1.30～2.83，P=0.001)及住院風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.65，95%CI1.17～2.34，P=0.004)均顯著升高[18]。一項(xiàng)包含622例心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，衰弱患者的心力衰竭住院率(20.5%vs13.3%，P=0.01)和隨訪1年死亡率(16.9%vs4.8%，P<0.001)顯著高于非衰弱患者[19]。另外，有研究通過Fried表型評分評估497例穩(wěn)定心力衰竭住院患者的衰弱狀況并隨訪衰弱對其預(yù)后影響，結(jié)果顯示存在衰弱的患者出院后1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非衰弱患者(HR=1.98，95%CI1.20～3.27，P=0.007)[20]。由此可見，合并衰弱的心力衰竭患者臨床預(yù)后明顯不及未合并衰弱患者，這為臨床診治合并衰弱的心力衰竭患者提高了警惕。

3.3 衰弱與高血壓

衰弱與高血壓亦可相互影響預(yù)后。Kang等[21]對4353例年齡>65歲的社區(qū)老年人行橫斷面調(diào)查，以FI評估老年人群的衰弱狀況，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，衰弱老年人的高血壓患病率(67.8%)明顯高于健康人群(49.2%)和衰弱前期人群(60.8%)。而Nicholas等[22]以FI評估SPRINT試驗(yàn)中納入的9036例高血壓患者的衰弱狀況，并研究衰弱對高血壓患者不良事件發(fā)生情況的影響，結(jié)果顯示FI每增加1%，嚴(yán)重跌傷風(fēng)險(xiǎn)增加3.5%，全因住院風(fēng)險(xiǎn)亦增加近3.8%。而在針對高血壓對衰弱的影響研究中，Aprahamian等[23]通過FRAIL(fatigue, resistance, ambulation, illnesses, and loss of weight)評分評估患者衰弱狀態(tài)并進(jìn)行橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓患者較一般人群發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)增加77%，高血壓合并衰弱對患者預(yù)后效果更差。另外，英國一項(xiàng)包含144 403例年齡≥80歲患者的隊(duì)列研究顯示，以收縮壓水平和衰弱狀況對研究人群進(jìn)行分組，隨訪5年后，患者死亡率隨衰弱嚴(yán)重程度增加而增加，嚴(yán)重衰弱且收縮壓小于110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者死亡率最高[24]。

3.4 衰弱與危癥代謝綜合征

研究表明，危癥代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)患者較一般人群衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加53%，步速減慢風(fēng)險(xiǎn)增加37%，疲乏風(fēng)險(xiǎn)增加21%，握力下降風(fēng)險(xiǎn)增加31%[25]。Pérez-Tasigchana等[26]對1499例社區(qū)內(nèi)年齡≥60歲的人群分析發(fā)現(xiàn)，MS人群比非MS人群衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=1.85，95%CI1.12～3.05)。Hwang等[27]縱向隊(duì)列研究入選1839例社區(qū)居民，以Fried衰弱評分評估研究對象的衰弱狀況，結(jié)果顯示腹型肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)均與衰弱的發(fā)生明顯相關(guān)。MS通常伴隨外周IR、慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激激活以及腎素-血管緊張素軸的下調(diào)，這些變化可能對機(jī)體多個系統(tǒng)的正常生理功能(如營養(yǎng)與認(rèn)知)產(chǎn)生有害作用。而IR和慢性炎癥與肌少癥相關(guān)，因此，肌少癥可能是MS與衰弱相關(guān)性的潛在機(jī)制。此外，MS患者腦微血管病變的發(fā)生率較高，程度較重，會加速年齡相關(guān)的認(rèn)知和腦功能下降，亦可能成為導(dǎo)致衰弱的原因之一。

3.5 衰弱與心臟干預(yù)治療

較多證據(jù)證實(shí)，老年患者可從心臟手術(shù)中獲益。但嚴(yán)重衰弱的患者由于生理功能儲備降低，對應(yīng)激源(如手術(shù)操作)抵抗能力下降，導(dǎo)致其不能耐受手術(shù)或手術(shù)獲益降低。Lee等[28]對3826例行心臟手術(shù)的患者(包含衰弱患者157例)分析發(fā)現(xiàn)衰弱是患者住院期間死亡的獨(dú)立預(yù)測因素(衰弱14.7%vs非衰弱4.5%)。Sündermann等[29]報(bào)道衰弱綜合評分和衰弱預(yù)測心臟擇期手術(shù)后1年死亡的FORECAST系統(tǒng)評估比歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評分及美國胸外科醫(yī)師協(xié)會評分能更有效預(yù)測術(shù)后1年內(nèi)死亡率。一項(xiàng)基于美國119個醫(yī)院15 171例行心臟手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，步速減慢(衰弱的一種)是接受心臟手術(shù)(冠狀動脈旁路移植術(shù)，主動脈瓣手術(shù)，二尖瓣手術(shù))患者術(shù)后死亡、住院期間死亡及主要并發(fā)癥發(fā)生率升高的獨(dú)立預(yù)測因素[30]。因此可得出，衰弱評估可作為輔助心臟手術(shù)術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測手段。

另外，在經(jīng)皮介入治療領(lǐng)域，Green等[31]發(fā)現(xiàn)衰弱可顯著增加接受經(jīng)皮主動脈瓣置換術(shù)的老年患者(平均年齡86歲)術(shù)后1年死亡率(HR=3.5，95%CI1.4～8.5，P=0.007)，但并未增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而上文已述，合并衰弱的老年ACS患者死亡率高，預(yù)后不佳，老年患者在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療時易發(fā)生出血、造影劑腎病等并發(fā)癥。因此對非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS)的老年患者傾向于采取保守治療方案。近期Núez等[32]對270例年齡>65歲行PCI治療的NSTEACS患者進(jìn)行分析，以Fried評分法評估患者的衰弱狀況，發(fā)現(xiàn)Fried≥3分的患者其術(shù)后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件再住院風(fēng)險(xiǎn)降低，提示對衰弱患者給予積極的治療方案亦可使其獲益。

4 展望

當(dāng)前CVD在中國乃至世界范圍內(nèi)仍是居民死亡的首要原因，對CVD患者進(jìn)行有效的一級及二級預(yù)防仍是臨床醫(yī)師的工作重點(diǎn)。早期研究發(fā)現(xiàn)衰老狀態(tài)是可逆的，因此臨床醫(yī)師應(yīng)將衰弱視為CVD患者的一種可變的危險(xiǎn)因素，重視對CVD患者衰弱狀況的篩選、評估和危險(xiǎn)分層，但目前尚無針對CVD患者有效的衰弱預(yù)測模型。對合并衰弱的CVD患者應(yīng)對其進(jìn)行有效的心臟康復(fù)訓(xùn)練，以期改善此類患者的預(yù)后。因此，在CVD領(lǐng)域形成統(tǒng)一、有效的衰弱評估方法是未來衰弱研究的重點(diǎn)之一。

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