經顱磁刺激對癲癇治療作用機制的研究進展

馮方 段圓圓 王芙蓉

經顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是一種非侵入性電生理技術，最早由Baker等人于1985年開始應用。經過3 0多年的研究與發展，經顱磁刺激在神經精神科的應用已取得了顯著進展，為多種疾病的診療提供了新的手段[1]，如阿爾茨海默病、帕金森病、運動神經元病等神經系統退行性疾病；腦卒中后的運動及語言功能康復；神經病理性疼痛或者偏頭痛以及抑郁、精神分裂等精神科疾病。目前加拿大、丹麥等國家已把經顱磁刺激作為抑郁癥的常規治療方法之一。

癲癇作為神經內科最常見的疾病之一，在人群中有著較高的發病率0.6%～1.1%[2]，全球約有7000萬癲癇患者。癲癇的高發病率及20%～30%難治性癲癇患者的存在，使得新藥物及非藥物治療手段的研究成為神經內科的熱點問題之一。目前傳統的非藥物治療手段如手術治療、深部腦刺激術及迷走神經刺激術等已經得到了一定程度的應用。近年來，經顱磁刺激對癲癇治療的研究也日益獲得關注。

1 經顱磁刺激的基本原理和參數

1.1 經顱磁刺激的基本原理

TMS是基于法拉第電磁原理提出來的，即體外迅速變化的電流產生磁場而作用于顱內組織的電流,這一電流可改變腦細胞的代謝和神經電生理活動。TMS之所以在一經發現就得以廣泛的研究應用與其所具有的以下優勢有關：①無創性。腦組織的刺激電流來自于顱外變化的電流產生的磁場；②穿透力強。磁場穿過高電阻的頭部皮膚及顱骨時衰減很小；③操作簡便。刺激過程中無需清潔皮膚、固定電極等，只需調整好刺激參數，將線圈平放于相應刺激部位即可。

通常，經顱磁刺激按照脈沖發放模式的不同分為單脈沖磁刺激(single pulse transcranial magnetic stimulation，sTMS)、雙脈沖磁刺激(paired-pulse transcranial magnetic stimulation，ppTMS)和重復磁刺激(repetitive transcrnial magnetic stimulation，rTMS)，近年來又有θ波脈沖刺激( theta burst stimulation，TBS)模式的出現[3]。sTMS與ppTMS是在一定時間間隔內給予單次或雙次刺激，通常用來檢測皮質傳導性和興奮性等，而rTMS則是連續給予頻率一定的刺激，使刺激效應得以累積，與sTMS和ppTMS比較，rTMS因為磁刺激效應的累加，多用于治療作用。TBS是在由rTMS演化而來，將高頻重復磁刺激以θ脈沖的的形式發放，如每個序列中包含3個以50Hz的頻率發放的脈沖，而各序列之間的間歇為200 ms。

1.2 經顱磁刺激的參數

TMS和治療相關的參數有刺激頻率、強度、刺激總脈沖數及間歇期等。①刺激頻率：其被認為是最重要的參數，通常認為LF-TMS(≤1Hz)對皮層興奮性起抑制作用而HF-TMS(>1Hz)則起興奮作用[4]；②刺激強度：是刺激線圈中變化的電流產生的磁場強度，通常可用受刺激者的靜息運動閾值(rest motor threshold,rMT)或磁刺激儀最大輸出強度(maximum output，MO)百分比來表示；③刺激總脈沖數與刺激間歇期：刺激總次數越長，效應累積越明顯，而刺激序列之間是否有間歇期及間歇期的長短在不同研究中所產生的效果不同，也可能成為影響磁刺激的重要因素，例如研究發現持續θ波脈沖刺激(continuous TBS，cTBS)可抑制皮層興奮性而間歇θ波脈沖刺激(intermittent TBS,iTBS)則起到興奮作用[5-6]。

2 經顱磁刺激對癲癇的作用機制

癲癇發病機制的復雜性是臨床治療癲癇的困難所在，但對癲癇發病機制的研究進展也為新的治療藥物或治療手段提供了思路，經顱磁刺激便是其中之一。TMS對癲癇治療作用的研究雖取得了進展，但其作用的具體機制仍未有定論，可能通過以下方面起作用。

2.1 神經遞質及受體的調節 神經遞質失衡是癲癇發作的重要機制之一，目前已有較多的關于TMS對各種神經遞質或其受體的調節研究。Michael等[13]對正常成人的左側背外側前額葉皮質進行了連續5 d的高頻重復經顱磁刺激(20 Hz，80%MT，800脈沖)，之后利用質子磁共振波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy，1H MRS)發現刺激后腦組織谷氨酸水平較之前明顯增高。Kim等[14]對慢性輕度不可預見應激抑郁模型大鼠進行2周10 Hz的TMS，發現大鼠額葉及海馬下降的GABA在rTMS后明顯上升。上述為高頻rTMS對抑郁治療機制的研究，而低頻經顱磁刺激對神經遞質或受體的研究相對較少。Li等[15]人在試驗中對正常大鼠進行了刺激參數為0.5 Hz，500脈沖，共15 d的低頻rTMS，之后通過高效液相色譜法發現海馬和紋狀體的谷氨酸及γ-氨基丁酸含量上升而下丘腦部位的含量則下降。各種研究可能由于選取的參數及模型的不同，結果也各異，但均提示了rTMS在神經遞質及受體的調節水平發揮了作用，但以上的研究均未直接涉及到癲癇患者或癲癇模型中TMS對其作用的改變，

2.2 電生理作用 曾有學者質疑TMS尤其是發作間期的刺激對癲癇是否有效，因有實驗表明TMS對神經細胞的作用效應短暫，甚至僅維持數分鐘至數小時。也有大量的臨床及動物實驗證明了rTMS刺激效應可在刺激停止后持續長達數周[16-17]。其他刺激參數不變的情況下往往給予的刺激時間越長則效應持續時間越長。短暫的rTMS亦可以影響皮層興奮性的原因可能與磁刺激產生的電流直接對神經細胞的電生理活動如電信號在神經纖維上的傳導或者通過影響動作電位有關。rTMS通過對離子通道及突觸可塑性的影響從而改變神經元興奮性的研究也逐漸得到重視[18]。Theodore等[19]發現rTMS可改變離子通道的基因表達以及鈉離子、鈣離子等的離子分布、離子流動速度，可能通過影響離子通道來改變神經元興奮性。rTMS可能通過突觸可塑性的改變起到治療作用。Chen等[20]認為低頻磁刺激后皮層興奮性的降低機制與長時程抑制(long term depression,LTD)類似。有研究支持低頻經顱磁刺激產生LTD而高頻經顱磁刺激產生長時程增強(long term potentiation,LTP)這一觀點[21]。

2.3 神經保護及抑制凋亡 癲癇發作尤其是癲癇持續狀態(status epilepticus,SE)可損傷神經細胞，使神經元變性壞死，膠質細胞異常增殖分化，長時間的癲癇發作可使海馬硬化，苔蘚纖維發芽[22]。rTMS可能通過神經保護作用減輕癲癇發作造成的病理學損害。Muller等[23]對大鼠進行rTMS(20 Hz，150脈沖/d，每周連續刺激5 d間歇2 d，共11周)，刺激完成后原位雜交的結果發現腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的mRNA水平在海馬的CA3區、顆粒細胞層，頂葉及梨狀皮層等部位明顯升高，免疫組化證實了目的蛋白水平的增高；膽囊收縮素的表達也在腦內廣泛增高，由此推測這是rTMS腦保護的機制。Hausmann等[24]對正常SD大鼠進行14 d的rTMS(20 Hz，75%最大輸出強度)，之后原位雜交及免疫組化均顯示BDNF表達水平顯著增高。上述研究刺激參數差別較大，但提示rTMS對BDNF等保護性因素的表達有促進作用。

rTMS對癲癇的作用機制較復雜，上述解釋并不能完全概括，例如David等[25]分別將1 Hz與10 Hz經顱磁刺激作用后的抑郁癥患者腦脊液注射于癲癇點燃大鼠側腦室中，發現1 Hz作用后的患者腦脊液注射后可降低癲癇發作而10 Hz的則可易化癲癇發作，由此推測磁刺激作用可通過腦內產生內源性物質而影響癲癇發作。

3 TMS對癲癇治療的研究現狀

TMS對癲癇的治療作用的研究已經得到相當范圍的開展，但無論臨床試驗還是動物研究，仍缺乏一定的統一。臨床Sun等[16]對60例難治性局灶性癲癇患者進行了為期2周的rTMS，發現強度為90%MT的磁刺激顯著降低了患者的癲癇發作頻率，且其效應持續達2月之久。Fregni等[17]采納21位皮質發育不良的難治性癲癇患者進行了5 d的rTMS，使得癲癇發作頻率顯著下降，且在第8周效果仍然存在。Theodore等對24例患者進行的隨機對照試驗則表明對照組1周的1 Hz的刺激頻率的使用在刺激完成2周后可降低患者的發作頻率，但并不具有統計學意義，刺激完成后的第8周已經無發作頻率的改變。絕大多數的研究以發作間期給予經顱磁刺激，也有部分研究者在癲癇發作期應用rTMS，以探究發作期應用rTMS對癲癇的作用。Liu等[26]對2例重癥監護室(Intensive Care Unit,ICU)的難治性癲癇持續狀態患者使用了經顱磁刺激，證明其可在不干擾ICU設備的情況下減低癲癇發作頻率，從而降低苯巴比妥等抗癲癇藥物使用劑量。關于不同參數尤其是不同頻率的經顱磁刺激對癲癇發作影響的研究也較多。Ching等[27]對青霉素致癇大鼠進行了1、5及10 Hz的刺激，共3組刺激，每串刺激持續10 min，間歇5 min，腦電圖及行為學監測發現1、5 Hz對癲癇發作起抑制作用，10 Hz起易化作用。與Ching等的結果不同的是Rothkegel等[28]的試驗則認為間斷的5 Hz刺激對皮層有興奮作用，而刺激無間歇的模式則起到了抑制作用，提出高頻刺激是提高神經興奮性的必要而非充分條件。癲癇病灶位置、發作類型、刺激參數等因素的不同均可能是這些實驗結果差異的重要原因。目前經顱磁刺激對癲癇治療的臨床試驗不足，尤其是隨機對照試驗數量少，樣本量小，國內在該方面的研究尤其匱乏。

4 展 望

經顱磁刺激對神經精神科及康復科多種疾病的治療作用使其自發現以來便得到廣泛關注，更因其非侵入性、無痛、無創、操作簡便等特點而成為目前研究的熱點。癲癇作為神經內科常見疾病，有20%～30%的患者藥物治療效果不佳，rTMS的出現為癲癇領域提供了新的治療技術手段，目前的臨床實踐已將其應用于皮層興奮性的無創性檢測、抗癲癇藥物作用的研究、難治性癲癇的治療以及非侵入性的定位癲癇灶[29]。雖已有相當數量的臨床試驗與動物模型研究，且取得了某些基本一致觀點，但rTMS對癲癇治療的具體機制尚未得到完全的研究與證實，且臨床大樣本隨機雙盲對照試驗的不足使得rTMS的有效治療參數的制定、適應癥與禁忌癥、療效評估、安全性等問題仍存在爭議，未來需要更多的相關臨床試驗支持。相信隨著研究廣度和深度的進一步推進，rTMS將為包括難治性癲癇在內的多種疾病提供新型有效的臨床治療途徑。

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