腦側支循環與胎盤生長因子研究進展

劉歡 何國厚 張兆輝

腦卒中是永久性殘疾的首要病因，是癡呆和死亡的第二大常見病因。2012年全球約有670萬人因腦卒中死亡，在美國平均每40 s就有一個人發生腦卒中事件，且每年大約有79.5萬美國人和100萬歐洲人新發卒中或者腦卒中再發[1-2]。由于全球人口老齡化趨勢，腦卒中發病率一直居高不下。在所有腦卒中類型中缺血性腦卒中約占60%～80%[3]。急性缺血性腦卒中的有效治療方法包括血管再通和抗血小板治療，超過90%的患者不能及時到達醫院接受血管再通治療[4]。研究表明，側支循環可以在急性期維持缺血半暗帶血流供應，減少腦梗死體積，降低腦卒中再發率，改善腦卒中患者預后，提高血管再通成功率，降低靜脈溶栓和或血管內治療后的出血性轉化風險[4-8]。胎盤生長因子(placental growth factor,PlGF)是一種能促進血管生成和動脈生成的糖蛋白，屬于血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族中一員，在組織缺血、腫瘤等病理條件下具有重要作用。目前對胎盤生長因子和側支循環關系的研究十分有限，本研究就側支循環的解剖生理、評估方法、對缺血性腦卒中影響以及胎盤生長因子與側支循環關系做一綜述。

1 腦側支循環

1.1 解剖及生理

側支是存在于大多數人體組織內、連接相鄰動脈網絡的動脈結構，它們可改變阻塞動脈區域的血流方向[4]。側支循環是血管閉塞后機體動態募集的一種附屬血管網絡，可以為缺血組織供應多余的血流[9]。腦側支循環的解剖結構包括供應顱內血管的顱外源，以及當病理生理機制被激活時可以補充其他顱內區域血流的顱內側支途徑。顱外源包括顱外動脈和顱內動脈之間的大連接。頸外動脈在頸部形成大量分支，特別是在頸內動脈出現慢性狹窄或閉塞時，這些分支是側支血流的潛在來源。面部、上頜、中腦膜和枕動脈是可以通過吻合支流動到顱內動脈的主要分支。除了這些分支之外，常見的吻合路徑包括可能以逆行方向流動的眼動脈以及較小且未命名的硬腦膜動脈。顱內側支途徑可進一步分為主要和次要途徑，主要途徑主要包括Willis 環動脈段，即連接腦前后循環的大腦基底部動脈吻合分支。Wills環由大腦前動脈(anterior cerebral artery，ACA) 、大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)、大腦后動脈(posterior cerebral artery，PCA) 及前后交通動脈構成，它是體內血液的均衡分配器，在動脈狹窄或閉塞情況下可使血流量重新分配[3,6]。正常個體間Wills環的大小和完整程度存在明顯的變異性。Hartkamp等人研究發現，Wills環前部分完整的病人只占68%，后部分完整的病人占47%，前后部分均完整的患者占36%。在對非心源性缺血性腦卒中患者的另一項大型調查中Zhou等人通過磁共振血管造影方法表明只有25%的患者擁有完整的Wills環(Ⅰ型)，57%的患者Wills環前半部不完整(Ⅱ型)，3%的患者后半部分不完整(Ⅲ型) 和15%患者前后部分均不完整(Ⅳ型)。Ⅰ型患者入院和出院的腦卒中嚴重程度與Ⅱ型和Ⅳ型相比最低，由此可推測Wills環的完整性是腦卒中嚴重程度的重要預測指標[10-11]。次要途徑包括連接主要大腦動脈遠端部分的軟腦膜吻合支，這些吻合血管的數量和大小在ACA和MCA之間是最大的，MCA和PCA之間的連接越來越少，并且在PCA和ACA之間明顯的末端吻合也更少。主要的小腦動脈遠端分支也類似地跨越后循環椎基底動脈提供側支連接[12]。據報道，一些小的動脈連接(50～400 μm)允許相鄰區域血液逆行灌注。這些連接可能是側支循環的重要來源，尤其是當發生急性動脈閉塞時可迅速為缺血組織提供血流。這些小動脈吻合支模擬了Wills環的作用，但是更大程度上連接了MCA、ACA和PCA區域的血流[3]。

除了上述側支連接外，機體還可以通過血管生成和動脈生成的過程產生新生血管來提供側支血流。血管生成即從已存在的血管床中形成新的血管，通常發生在傷口愈合、月經周期和懷孕時。它在組織生長和修復中關鍵作用，并且是依賴于促血管生成因子和抗血管生成因子之間復雜平衡的高度控制過程，其復雜動態的血管生成過程以高度編排的系列有序進行，涉及生長因子、血管成分(例如內皮細胞，血管周細胞，成纖維細胞，平滑肌細胞)和細胞外基質之間的相互作用。血管生成是一個復雜的現象，包括幾個不同的過程，包括內皮遷移和增殖，細胞外蛋白水解，內皮細胞分化(毛細血管形成)和血管壁重塑。血管生成受到多種生長因子、細胞因子和內源肽的調節，包括VEGF、PlGF、紅細胞生成素(Epo)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、白介素(IL)、血小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子(TGFs)、內皮素(ETs)和腎上腺髓質素(AM)等[13-14]。在腦卒中發生后血管內皮細胞被激活，協同平滑肌細胞和周細胞共同形成有功能的、成熟的血管。然而，血管生成對腦卒中恢復的影響仍然是有爭議性的，已經有報道發現通過釋放血管內皮生長因子促進血管生成會加劇血管源性水腫和出血，可能加重缺血性損傷。與缺血性腦卒中血運重建有關的另一個過程是動脈發生，即血管狹窄或閉塞后由流體剪切力觸發的新生血管的誘導發育，它對閉塞動脈功能的缺失具有代償作用。增加的剪切應力由于內皮細胞和平滑肌細胞的增殖導致大的側支動脈的形成。一旦血液動力學相關的狹窄或閉塞發生，預先存在的動脈通過連接高灌注和低灌注區域重新分配血流量，從而增加了小動脈的剪切力，導致側支血管的發育。然而，通過動脈發生形成功能性血管需要數天至數周，因此動脈發生可能有助于緩解慢性動脈狹窄或閉塞[5]。

健康成年人的側支循環狀態差異較大，近期動物研究表明遺傳背景可能是一個主要因素。還有一些其他因素，包括環境和臨床特征，影響著急性缺血性卒中發生時的側支循環的質量和數量。在這些因素中年齡對側支循環的影響最大。在動物模型的研究中年齡較大的小鼠被證明保留較少的側支血管，并且在相同MCA閉塞條件下導致更大面積腦梗死。其他臨床特征包括發病時升高的葡萄糖、尿酸水平、高血壓病史和吸煙史[3,14]。

1.2 側支循環評估方法

數字減影血管造影(DSA)是評估缺血性卒中側支循環的“金標準”，因為它在對主要腦動脈(如頸總動脈、椎基底動脈)注射造影劑過程中提供了直接、高分辨率的腦循環動脈期、毛細血管期和靜脈期的圖像。然而，其侵入性、價格昂貴、耗時性和輻射性的特點限制了它在臨床中的使用，通常只用于急性血管內介入治療時。目前以DSA為基礎廣泛使用的的側支分級方法是ASITN / SIR側支血流分級系統，它可分為以下5個等級：0級，缺血部位沒有側支血管顯影; 1級，緩慢的側支血流到達缺血部位外圍，且持續存在一些充盈缺損區; 2級，快速的側支血流到達缺血部位外圍和局部缺血部位，且持續存在一些充盈缺損區; 3級，靜脈晚期血流遲緩但可見完全顯影的側支血流到達缺血血管床。4級，血流迅速且可見完全顯影的側支血流逆行通過灌注到達整個缺血區域的血管床[4,11,14]。

計算機斷層掃描血管成像(Computed tomographic angiography，CTA)是最常用的結構成像技術之一，特別是在急性缺血性腦卒中中可用于評估側支循環狀態。幾種不同的側支循環分級策略已被用來描述CTA可視化下側支情況，主要是通過比較對側血管情況或估計對側不顯影的MCA分支百分比的方法。造影劑注射后軟腦膜動脈充盈整個大腦，產生特定圖像，多相CTA在提供這些有時間分辨性的造影圖像上優于常規單相CTA。圖像采集的第一階段與正常腦動脈峰值期相一致，而后兩個階段與靜脈峰值和晚期靜脈期相一致。四維CTA或動態CTA，是一種相對于血管造影評估動態血流更新穎的技術。在急性缺血性腦卒中四維CTA比常規CTA更精確地描述顱內血管阻塞的程度。動態CTA還可同時評估側支循環充盈時間和程度。CTA源或最大密度投射重建成像技術也可用于觀察側支循環[11,14]。CT灌注成像(CT perfusion，CTP)作為一種功能性成像，可提供側支狀態、缺血核心及半暗帶的相關信息。CTP具有快速、可及性強等優點，可與非增強CT及CTA數據相結合共同評估血管情況，尤其適用于前循環供血區腦卒中患者。一項回顧性研究表明，評估可疑急性腦卒中患者閉塞血管、梗死核心、可挽救的腦組織以及側支循環最精確的方法是CTP與CTA相結合，CTP和CTA各自對側支循環的功能和解剖方面進行不同的評估[15]。

磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)作為與CTA類似的另一種無創側支循環評估方式在臨床上廣泛使用。相位對比法MRA和三維時間飛躍法MRA主要通過對Wills環開放情況和顱內血管血流監測來評估側支循環，但不能用于對軟腦膜側支血管的評估。MR灌注成像(MRP)可通過平均通過時間、達峰時間、腦血容量、腦血流量等指標來評估側支循環狀態，動態磁敏感灌注加權成像可通過顯示缺血半暗帶來間接評估側支循環情況。動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)灌注成像技術是一種利用動脈磁標記來測量腦血流的灌注成像方法。它是一種很有潛力的評估側支血流的技術，可以提供關于側支狀態的各種信息，且不需要對比劑注入體內。動脈內穿行偽影(arterial transit artifact,ATA)是皮質血管內遲發血流在ASL上顯現的匍匐走行、高信號征象，出現ATA的患者一般擁有較好的預后，表明ATA可能與側支血流有關，血管標記ASL可以無創地提供與血管造影相似的關于側支血流的來源和遠端功能的信息[15-16]。MRI上液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)序列高信號血管的出現可提供關于側支循環的信息，因為這些高信號血管代表急性卒中期間通過軟腦膜側支動脈的緩慢逆行血流[5]。研究發現，血管閉塞后側支血流的建立導致了FLAIR序列血管高信號征的出現，FLAIR 序列血管高信號征明顯程度和患者卒中嚴重程度呈負相關，和缺血半暗帶面積呈正相關，而側支循環與卒中嚴重程度、缺血半暗帶面積之間也有相同的關系，故FLAIR 序列血管高信號征可作為側支循環建立的標志[16]。

經顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)是評價頸內動脈閉塞患者側支循環的可靠工具,也可提供關于腦血管自身調節功能和腦循環的信息。例如眼動脈血流方向改變、狹窄血管同側血流速度的增加均和軟腦膜側支出現相關。在檢測前交通動脈血流異常時，TCD的敏感性和特異性比在檢測后交通動脈時要高。經顱彩色多普勒超聲(Transcranial color-coded sonography，TCCS)是對腦實質和腦血管結構進行實時二維描述的一項相對較新的、床邊無創技術。與傳統的TCD相比，TCCS對血管解剖描述更準確，因為也可以顯現較小的動脈分支和靜脈結構影像，增強TCCS可增加靈敏度。TCD因其無創、方便、經濟的特點可作為基層醫院對腦卒中篩選和初步診斷方法。TCD的局限性包括由于顱骨骨質增生引起顳窗穿透不足以及操作者技術水平不同使得到的影像表現和最終結果存在較大差異[3-4]。

1.3 側支循環對缺血性腦卒中的影響

近幾十年來大量的臨床試驗表明側支循環狀態在影響急性缺血性腦卒中發生、發展、治療和預后中發揮著重要的作用。側支循環可以在急性期維持缺血半暗帶血流供應，減少腦梗死體積，降低腦卒中再發率，改善腦卒中患者預后，提高血管再通成功率，降低靜脈溶栓和或血管內治療后的出血性轉化風險。

長期以來，有報道表明腦側支循環改變了再發腦卒中的風險。在發生頸內動脈嚴重狹窄且具有臨床癥狀的患者中血管造影術證實存在側支循環的患者2年內再次發生腦卒中或TIA的風險比沒有側支循環的患者明顯降低[17]。靜脈溶栓和血管內治療都能讓狹窄或閉塞的腦動脈再通，從而挽救缺血半暗帶。然而，即使血管完全再通，有些病人神經功能恢復仍較差，可能是因為缺血半暗帶已經進展為不可逆轉損害的缺血核心或血管再通治療后出現了出血性轉化，側支循環能通過維持腦血流供應來保護腦組織免受缺血性損害[5]。良好的側支循環與較小的缺血性腦梗死和溶栓治療后臨床結果改善有關[11]。Seyman等人發現側支等級與皮質梗死體積存在負相關性(Spearman’s rho=-0.49，P<0.001),臨床預后和皮質梗死體積明顯相關(Spearman’s rho=0.6，P<0.001)，由此可得出側支循環是影響前循環大動脈閉塞時皮質梗死體積和臨床預后的一個重要的決定因素[7]。IMS III臨床試驗發現側支循環與血管成功再通，良好再灌注和良好的臨床預后(90 d時mRS評分0～2分)明顯相關。SWIFT研究是最早進行血管內治療的臨床試驗之一，該試驗表明較好的側支狀態與良好再灌注(TICI評分2b或3分，P=0.019)、較低的發病第7 d或出院時中位NIHSS評分(P<0.001)和90 d mRS評分(P<0.001)有關。相反，側支循環不良與癥狀性出血相關(P=0.075)。類似地，在TREVO2試驗中較高側支等級(優勢比1.85，P=0.003)是第90 d良好臨床結局的預測指標[18-21]。側支循環對血管內治療再通率和最終結局有重大影響，在進行血管內治療時對患者側支狀態進行評估，可以尋找從這種治療方法中獲益最大的患者[14]。

Bang和Chuang等人發現，和側支循環良好患者相比，側支循環不良患者發生出血性轉換和癥狀性腦出血的風險更高。在接受靜脈溶栓治療的患者中Willis環不完整患者發生癥狀性腦出血的機率是其他人的3倍。不良的側支狀態也預示了再灌注治療后惡性梗死的發展[8,22-23]。

2 PlGF概述

2.1 PlGF及其受體

PlGF是屬于VEGF家族中的血管生長蛋白，是VEGF家族中第2個被發現的成員，因它是從人胎盤cDNA文庫中克隆得到而得名。人類PlGF基因位于染色體14q24，而小鼠PlGF基因位于染色體12qd。這兩種基因都是由7個外顯子構成，在不包括上游和下游的調控序列情況下在人類共跨越13.7 kb基因片段，在小鼠跨越10.4 kb。和VEGF家族其他成員一樣，人PlGF基因由于不同的剪切方式可分為四種不同的亞型，它們分別是PlGF-1(PlGF131)、PlGF-2(PLGF152)、PlGF-3(PlGF203)、PlGF-4(PlGF224)。這四種亞型的主要區別是PlGF-2和PlGF-4具有額外的肝素結合域(由21個堿性氨基酸構成)，而PlGF-1和PlGF-3沒有。四種亞型的大小、分泌性質、結合親和力均有所不同。而小鼠PlGF基因只有一種亞型即PlGF-2，也能夠結合肝素，它的成熟形式由140個氨基酸組成。PlGF通過2個二硫鍵共價連接成同型二聚體，該結構的最突出特征是存在半胱氨酸結基序，每個同型二聚體有位于分子相對極的2個半胱氨酸結基序。該基序也是其他生長因子如VEGF、血小板衍生生長因子B、轉化生長因子β2和神經生長因子的特征性結構。半胱氨酸結基序由8個半胱氨酸殘基環組成，它們由位置對稱相對的1個鏈間和3個鏈內二硫鍵形成[24-25]。

PlGF在妊娠各階段的胎盤內高度表達，已經有人發現PlGF可控制滋養層生長和分化，因此表明它可能具有侵入滋養層進入母體蛻膜的作用。通過免疫組化方法在血管合胞膜和胎盤大血管介質中可檢測到PlGF的存在。采用原位雜交分析，PlGF、VEGF分別被發現在絨毛滋養細胞和絨毛膜內的間充質細胞中表達。編碼小鼠PlGF的轉錄產物在胚胎發育早期與壁卵黃囊相關的滋養層巨細胞中是豐富存在的。滋養層巨細胞分泌的PlGF可能是胚胎發育早期啟動和協調蛻膜和胎盤血管生成的信號。PlGF也表達在心、肺、甲狀腺、骨骼肌、脂肪組織等其他器官內，但不表達于腎臟和胰腺[25-26]。許多細胞類型產生PlGF，靜止內皮細胞釋放少量的PlGF，但當生成血管的內皮細胞被激活時產生大量的PlGF，從而調節VEGF-A依賴性血管發生開關。此外，其他細胞類型包括血管平滑肌細胞，炎癥細胞，骨髓細胞，神經元和許多腫瘤細胞也產生PlGF[27]。

可與PlGF結合的受體有VEGFR-1(亦可稱 Flt-1)、硫酸類肝素蛋白多糖(heparin sulfate proteoglycan，HSPG)、神經纖毛蛋白1(neuropilin-1，NP-1)受體和神經纖毛蛋白2(neuropilin-2，NP-2)受體。其中，PlGF四種亞型均可與Flt-1結合，Flt-1的成熟形式由1316個氨基酸組成。該受體由7個免疫球蛋白樣細胞外結構域、1個跨膜結構域和1個胞質分裂的酪氨酸激酶結構域組成。PlGF各亞型的不同病理生理作用是通過與Flt-1的結合介導的，Flt-1具有酪氨酸激酶活性，PlGF-1高親和力結合Flt-1，使Flt-1發生磷酸化，從而激活下游信號轉導瀑布樣級聯反應，機體產生不同的生物效應。Flt-1以可溶性形式(sFlt-1)存在時缺少第7個免疫球蛋白樣細胞外結構域。sFlt-1被認為是Flt-1受體和其配體結合介導的活性下調的一種病理性方式。sFlt-1以非常高的親和力結合VEGF，并且可能使VEGF與KDR形成非功能性的異源二聚體。該受體的第二免疫球蛋白樣結構域主要負責識別配體。Flt-1在最初只被發現在血管內皮細胞上表達。最近研究顯示這種受體在非內皮細胞上也有表達，包括平滑肌細胞，單核細胞，滋養細胞，腎小球系膜細胞、成膠質細胞和成骨細胞等細胞。Flt-1的表達在體內缺氧和病理狀態時高度上調。已經表明，在成體組織中，Flt-1在肺和發育中的胎盤中表達是最高的。sFlt-1也以高水平表達在胎盤中[28]。PlGF-2和PlGF-4由于具有肝素結合域，所以能和HSPG結合。PlGF-2還能和NP-1和NP-2受體結合，這種結合也是具有肝素依賴性的。研究表明，NP-1是通過識別b1b2結構域而與PlGF-2、VEGF165和肝素結合的[29]。NP-1和NP-2是屬于腦衰蛋白/信號素家族的蛋白質，在神經元細胞和包括內皮細胞在內的非神經元細胞上均有表達[25]。NP-1和NP-2在神經元中起軸突導向作用，在內皮細胞中起促進血管生成和細胞遷移的作用。

2.2 PlGF生物學效應

PlGF是一種多效的細胞因子，能影響不同的細胞和調節各種生物學效應。PlGF可促進血管生長和成熟，PlGF促血管生長效應依賴于內皮細胞和和壁細胞的直接作用，以及具有促血管生長效應的非血管細胞的間接作用，PlGF增強血管內皮細胞的增殖、遷移和存活，盡管這些效應仍存在爭議[30]。PlGF在側支血管生成時刺激間質成纖維細胞的增殖、調節聚集在內皮周圍的壁細胞的收縮反應。PlGF招募骨髓祖細胞到新生血管和側支血管，激活和吸引能釋放血管生成和淋巴管生成因子的巨噬細胞，并干擾樹突狀細胞分化、聚集和抗原識別。PlGF在軟骨內成骨時招募間質祖細胞，刺激傷口愈合過程中的角質化細胞遷移，并增強視網膜色素上皮細胞的趨化性。它還促進皮層神經元的生存，促進背根神經節神經元的軸突生長錐形成，并刺激施萬細胞的增殖和遷移，PlGF也可增強腫瘤細胞的生長。

3 PlGF與側支循環

3.1 PlGF促進側支循環形成

Sun等對403位穩定性冠心病患者進行冠脈造影及測定血清中VEGF、PlGF、sVEGFR-1濃水平，發現冠脈側支循環差的患者較側支循環良好患者，sVEGFR-1水平顯著增高，VEGF和PlGF水平顯著降低,且血清中sVEGFR-1水平增高和VEGF、PlGF水平降低與不良的冠脈側支循環獨立相關[31]。李曉濤等也發現在嚴重的冠心病患者中,PlGF 血清水平與冠狀動脈側支循環分級呈明顯正相關,提示 PlGF 可能有促進冠脈側支循環形成的作用[32]。Kolakowski等高位結扎小鼠冠狀動脈左前降支近端，建立起小鼠心梗后心衰模型，在小鼠心肌缺血邊緣區分別直接注射PlGF和生理鹽水，2周后發現PlGF組缺血心肌邊緣區內皮細胞密度高于對照組，這說明PlGF能增強心肌梗死區的新生血管形成，并達到改善心室重構及心臟功能的保護作用[33]。基因失活研究顯示，PlGF基因缺陷小鼠肢體缺血時，側支血管生長和血管灌注功能受損。相反，對手術誘導的肢體缺血小鼠給予PlGF注射或基因表達，會發現小鼠血管生成、側支血管形成和血流量增多，從而在耐力試驗中的表現有所改善。在兔子的肢體缺血模型中也可得到類似的結果[34-36]。Luna等發現，PlGF基因缺陷小鼠與正常B6鼠相比，胚胎14.5 d時大腦前動脈單側發育不全，側支血管和Wills環前部血管數量明顯減少，且PlGF基因缺陷小鼠Wills環前部血管數量減少一直維持到成年期，提示PlGF可能通過增加Wills環前部血管及側支血管數量來促進腦側支循環形成[37]。

3.2 PlGF促進血管生長可能機制

PlGF是刺激缺血組織血運重建極有潛力的一種治療劑，因為它影響血管生長的3個主要機制：血管發生、動脈發生和側支生長。PlGF與VEGFR-1結合可直接誘導血管內皮細胞增殖、遷移和激活從而促進血管發生，影響平滑肌細胞來刺激動脈發生，而平滑肌細胞是形成成熟、耐用性和功能性新生血管所必需的。PlGF比VEGF促進血管生長更有利是因為PlGF能同時刺激內皮細胞和平滑肌細胞，這兩種細胞共同刺激促使產生更穩定的血管，而VEGF優先刺激內皮細胞。盡管PlGF特異性結合VEGFR-1，PlGF也可以其他方式間接激活VEGFR-2來放大VEGF的促血管生長作用。一種方式是PlGF與VEGFR-1結合使VEGF從VEGFR-1中置換出來，VEGF可更多地用來結合VEGFR-2，而VEGFR-2具有比VEGFR-1更強的酪氨酸酶活性。此外，如果PLGF和VEGF共同表達于同一細胞，兩者可以形成異源二聚體，該二聚體可結合并激活VEGFR-1，并在兩受體同時表達在細胞表面時誘導VEGFR-1/VEGFR-2二聚化。另外，據報道，一旦PlGF已激活VEGFR-1受體，VEGFR-2可能也被跨磷酸化機制激活。NP作為PlGF及VEGF兩者的共同受體，可直接促進血管生長及神經元發育，也可通過間接方式增強與VEGFR受體的結合能力，進而促進血管生長。PlGF還直接刺激來自骨髓的VEGFR-1陽性造血祖細胞的動員，并且上調VEGF表達以間接增加VEGFR-2陽性上皮祖細胞的募集，這些細胞既能刺激血管生長，又能提供適當的血管生成微環境來產生新的血管[33]。在缺血性肢體研究中也發現PlGF對側支血管生長有顯著的改善，PlGF直接影響內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞以增強側支生長。PlGF同時影響這三種細胞的有益作用，不同于其他血管生成因子如堿性成纖維細胞生長因子或單核細胞趨化蛋白-1只影響內皮細胞、平滑肌細胞或巨噬細胞中的一種[36,38]。

4 小結與展望

側支循環影響著缺血性腦卒中發生、發展、治療和預后，臨床醫師應加強對側支循環的評估，促進側支循環形成已成為目前治療缺血性腦卒中的研究熱點。PlGF是一種很有潛力的治療缺血性疾病的血管生長因子，其產生的血管比VEGF更加穩定、成熟，而且不會發生水腫、炎癥及高滲透性等副作用。在治療缺血性疾病及促進側支形成方面具有比VEGF更好的應用前景。但目前國內外對PlGF影響缺血性腦卒中的基礎及臨床研究仍較少，還需進一步加強該方面的研究。

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