感染與缺血性腦卒中發生發展的相關性

于敏敏(綜述) 石向群(審校)

腦卒中是世界成年人殘疾的主要原因。在中國每年約250萬人新發腦卒中，有750萬腦卒中幸存者，其中15%～30%的患者遺留終生殘疾[1]，且這些患者對醫療保健系統造成巨大的經濟負擔。臨床觀察及實驗室研究發現感染與腦卒中的發生發展密切相關，本研究就感染與腦卒中在發生、發展中的作用作一綜述。

1 腦卒中前感染

腦卒中流行病學表明約三分之一的腦卒中患者病因不明確[2]，且目前已知的腦卒中危險因素(高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等)長期穩定存在，無法解釋腦卒中急性發作，提示存在未知的危險因素誘導急性腦卒中發生。研究表明，25%的缺血性腦卒中(Ischemic Strokes，IS)患者發病前4周內多有感染史[3]，提示腦卒中前的近期感染與腦卒中的急性發生存在一定相關性。Smeeth等[4]人一項關于19 063例首次發生腦卒中的患者與急性感染的研究結果發現，在呼吸道(IR=3.19 [95% CI=2.81～3.62])、泌尿系(2.72 [2.32～3.20])感染后的前 3 d腦卒中發生風險最高，隨后腦卒中發生的風險性逐漸減低，提示近期感染可能是誘導腦卒中發生的原因之一。Syrjanen[5]研究了54例50歲以下的急性腦卒中患者，提出近期感染是中、青年腦梗死發生的重要危險因素之一。而Grau[6]對197例18～80歲IS患者的研究顯示，近期感染是任何年齡段腦梗死發生的重要危險因素。一項358例近期感染與急性腦卒中關系的病例對照研究表明[7]，近期感染是IS的獨立危險因素(OR=2.36[95%CI=1.344～4.787])，以呼吸系統、消化系統和泌尿系統感染為主，且腦卒中前1周內感染比例占近期感染總例數的77.59%(45/58)，提示腦卒中發生前1周內的感染顯著提高了腦梗死的危險性。

也有研究表示長期慢性炎癥和腦卒中之間存在一定關系[8-11]。一項基礎研究認為慢性系統性炎癥反應會驅動不可逆的神經炎性改變，導致腦卒中發生前腦組織已經處于炎癥環境，且當高血壓病、糖尿病、動脈粥樣硬化、高脂血癥等危險因素存在時，感染仍是誘發腦卒中發生的獨立危險因素[8]。Grau等[9]應用多重Logistic回歸分析發現慢性支氣管炎和牙源性感染可以明顯增加IS發病風險。Uza[10]的一組病例對照研究表明腦缺血患者組發生菌尿(68%)明顯高于對照組(12%)，且病例組血清循環免疫復合物水平升高，提示尿路感染也可誘發IS。Mkraus[11]發現幽門螺旋桿菌陽性患者大血管病與腔隙性腦梗死的發生明顯高于對照組。

有觀察研究顯示疫苗接種預防感染能減少IS的發生。一組前瞻性隊列研究發現，在沒有先前腦卒中史的25 176例患者中8 366例接種疫苗的人員中有13例發生缺血性腦卒中(1.6/1 000人年)，而在16 810例未接種人員(3.6/1 000人年)中為60例[12]；指出接種疫苗的受試者缺血性腦卒中風險顯著降低，使用多變量分析證實了這種關聯(HR 0.46[95%CI=0.25～0.85，P=0.013])。目前認為感染導致腦卒中的主要機制為(1)感染刺激炎癥反應產生，誘導炎癥瀑式級聯反應促進動脈粥樣硬化形成、斑塊破裂、血栓形成；(2)病原體直接入侵血管病導致血管平滑肌增殖，細胞因子增加；(3)感染可能會驅使遠隔區域繼發感染，繼發性損害動脈壁；(4)感染后血小板聚集導致高凝狀態、血管舒張功能失調[13]。

2 腦卒中后感染

急性腦卒中后感染是指腦卒中發生48 h后發生的感染，有學者將其定義為腦卒中相關感染(Stroke-associated infection SAI)。SAI是腦卒中患者最常見的并發癥，占15%～65%[14,19]，主要是由于試驗設計方案、 抽樣人群、診斷標準等不同所致，評估腦卒中相關感染的研究、長期觀察性研究、ICU病房等研究中SAI發生率較高。一項納入了87個研究中心包括137 817例患者SAI的meta分析表示，SAI發生率為30%(95%CI=0.24～0.36)，其中ICU人群占45%，非ICU人群占28%，ICU患者以肺部感染為主，非ICU患者則以尿路感染多見[15]。

急性腦卒中患者最常見的感染類型為呼吸道感染，達7%～22%，其次為泌尿系感染、重疊感染、口腔感染和胃腸道感染[16-18]，其中腦卒中急性期、神經ICU病房內的患者以呼吸感染為主，住院期間處于腦卒中亞急性期及康復期的患者多泌尿系感染多見[16]，提示尿路感染多是院內感染。近年來留置尿管、深靜脈置管等導管相關性感染報道較少，考慮與護理上無菌要求日益嚴格有關。一項關于545例急性腦卒中后感染的研究顯示，腦卒中后感染發生率為18.5%，主要為呼吸系統(12.3%)、泌尿系感染(9.5%)[17]，提示急性腦卒中患者是醫院內感染的高危人群，且以呼吸道感染為主。Boe等[19]觀察研究表示，SAI組腦卒中1年病死率明顯高于非SAI組(46.9%vs8.8%)，且仍以肺部感染為主，其次為尿路感染，提示SAI可以影響腦卒中的遠期病死率。荷蘭一項關于SAI與預后的研究表明，SAI是腦卒中后出院時(OR=2.6 [95%CI=1.0～6.7])和1年時(OR=3.8[95%CI=1.8～8.9])轉歸不良的獨立預測因素[20]。

目前針對腦卒中患者入院后預防性給予抗生素治療來降低SAI發生率仍存在爭議。一項前瞻性研究表明，預防性給予36 h內腦卒中患者頭孢曲松治療，結果第7(11.4%vs36.8%)、14 d(14.3%vs39.5%)病例組腦卒中相關肺炎發病率顯著低于安慰劑組，3和7 d血清C反應蛋白水平亦顯著低于安慰劑組，提示預防性抗生素使用可以降低患者腦卒中相關肺炎的發生率，但該試驗樣本量較小，未采用雙盲試驗方案、未涉及其他類型感染[21]。另一個臨床隨機對照試驗[16](n=136)發現，腦卒中后24 h內給予左氧氟沙星(500 mg/d)連續3 d并不能有效降低患者SAI發生率(P=0.70)及改善患者的90 d預后(P=0.12)。

目前認為SAI是腦卒中后全身炎癥反應所介導的，容易出現發熱、譫妄、神經功能惡化、精神狀態變化和多器官功能障礙或死亡的風險。由于長期服藥、誤吸、免疫力低下、長期臥床、高齡等多種因素致腦卒中患者容易發生感染，SAI可明顯增加住院費用和病死率，住院期間任何時間點的感染都可以延長住院天數，增加病死率，影響預后[22]。有學者認為是腦卒中后的一過性免疫抑制狀態導致的感染，即stroke-induced immunodepression syndrome (SIIS)。已經認為SIIS可能代表了機體發生腦缺血誘發炎癥反應的適應性反應，腦卒中早期促炎反應活躍時SIIS可以保護腦細胞，但它能同時提高由于炎癥驅動減少引起感染的發生率。腦卒中誘導的免疫抑制的特征是淋巴細胞凋亡，淋巴細胞減少，白細胞中改變的細胞因子產生，單核細胞失活和淋巴器官的萎縮[23]，但是SIIS詳細機制尚未完全了解。另外，自主神經系統的過度活化與固有性和適應性免疫的系統性變化以及腦缺血后細菌感染的發展有關[21],腦卒中后病灶直接損傷或者遠隔功能障礙等均可影響到藍斑神經元、下丘腦系統，交感神經過度激活誘發免疫抑制，增加了腦卒中相關感染的易感性。

3 感染與腦卒中后早期神經功能惡化

目前腦卒中后早期神經功能惡化(Early Neurological Deterioration END)定義、評分標準、時間界限尚無統一，故各研究對腦卒中患者入院后END的發生率不盡相同，即9.8%～40%不等[24]。缺血性腦卒中患者急性期中可出現腦卒中早期神經功能惡化，增加了致殘及死亡的風險，近期和遠期預后較差。

有關END的病因分析表明腦卒中后的感染可以加重腦卒中急性期神經功能缺損癥狀[25-27]，導致END發生，提示腦卒中后感染是END的危險因素之一。關于一項感染與缺血性腦卒中END單因素研究表明，感染組END的發生率顯著高于非感染組(P<0.001)，肺部感染組較非肺部感染組(P=0.004)END的發生率顯著增高，提示感染可能是END發生的危險因素之一，且肺部感染時END更容易發生[25]，該試驗研究的是腦卒中后感染與END，未涉及腦卒中前的近期感染及感染類型。

相關研究表明人皰疹病毒與腦卒中END有一定相關性，最常見的為單純皰疹病毒(HSV)、巨細胞病毒(HCMV)。高玉林等[26]通過檢測HCMV-pp65報道了數10例HCMV相關動脈粥樣硬化性腦卒中早期神經功能惡化，提出了HCMV激活感染與腦梗死相關，且可能是END的啟動因素。李明林等[27]對47例常規治療不能控制的缺血性腦卒中END者進行了相關病毒IgM檢測，END組HSV-1(13.64%vs3.63%)、HCMV(45.45%vs10.36%) IgM陽性率顯著高于對照組，且用膦甲酸鈉抗病毒治療END組45例患者后43例2～5 d病情停止進展且好轉，提示動脈粥樣硬化性END與HCMV感染密切相關，且抗病毒治療可以延緩病毒復制，控制其活動性感染來改善病情。但針對該研究目前無前瞻性、隨機雙盲對照研究。

感染主要以炎癥反應來加重神經功能缺損[28]，缺血半暗帶中炎性細胞滲透產生興奮毒性作用于神經元，誘導其死亡。另外，炎性細胞可以激活補體系統、促進凝血及血栓形成、加重血管內膜的不可逆損害誘導腦卒中進展；病毒感染主要通過病毒激活感染來促進斑塊形成，且增加其不穩定性、產生糖蛋白及黏附分子導致促凝狀態等機制誘導誘導腦卒中進展。

綜上所述，感染可貫穿于腦卒中的病程中，可能與腦卒中之間存在互為因果的關系，感染可能誘導腦卒中發生，腦卒中后機體容易發生感染，且腦卒中后的感染可誘發原有的神經功能缺損癥狀加重，延長住院天數，影響近期及遠期預后。提示臨床醫師需重視感染在腦卒中病程中的地位，明確病原體后需早期抗感染治療。

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