他汀類藥物不良反應評價及有效應對

張君實，李月敏，曹雪濱*

(1保定市第一中醫院急診科，保定 071000；2解放軍第252醫院老年心血管病研究診療中心，保定 071000)

他汀類藥物所抑制的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(hydroxymethylglutaryl CoA reductase，HMG-CoA)，是膽固醇生物合成中的速率限制步驟[1]。他汀類藥物可有效調整體內膽固醇水平，對心血管益處顯著[2]。2010年膽固醇實驗共同研究組(Cholesterol Test Co-research Group，CTT)發現，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平每降低1.0 mmol/L，全因死亡率總體下降10%(P<0.001)[3]。2013年Cochrane的一篇薈萃分析報道[1]，他汀類藥物治療不僅可降低全因死亡率，還可降低致死性和非致死性心、腦血管惡性事件的發生率。盡管他汀類藥物因諸多獲益證據被美國和歐洲心臟病學會指南推薦應用，但其存在肌肉和肝損傷、誘發糖尿病、神經損傷等一系列的不良反應，可導致患者獲益降低。本文將對他汀類藥物的不良反應及其有效應對作一綜述。

1 他汀與肌病

肌痛和(或)肌無力是最常見的他汀類藥物的副作用，可伴有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高10倍以上，稱之為肌病。橫紋肌溶解是他汀相關肌病中最嚴重的一類。當CK上升遠超過正常上限的10倍以上時，可伴隨血清肌酐明顯增高，以及肌紅蛋白尿、腎損傷和血清電解質異常，進而導致尿毒癥甚至死亡[4]。所有主要的他汀類藥物試驗(包括大型薈萃分析)均表明[5]，由他汀類藥物導致的嚴重肌病極少見，其治療的受益遠超這一風險。1980～2016年間，納入Cochrane評價報告中的9項試驗總計37 939 例患者中，有3551例出現肌痛癥狀(9.4%)[6]。然而，在另一項薈萃分析報道的6項試驗總計19 410例受試者中，僅有3例(0.02%)出現橫紋肌溶解[1]。LIVES觀察性研究報道[7]， 20 000例接受匹伐他汀治療的患者中，1例發生橫紋肌溶解癥，1例發生肌無力。他汀相關肌病的發生率與他汀用量之間呈正相關，確切地說是與他汀的血藥濃度有關[3]。研究表明，在肝臟中參與編碼轉運體OATP1B1的基因SLCO1B1的多態性表達決定了轉運能力的高低，這也從基因角度解釋了血藥濃度個體以及種族差異的由來[8]。SLCO1B1基因的多態性表達與普伐他汀和辛伐他汀誘導的肌病具有強相關性[8]。此外，載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)的基因多態性表達同樣可影響他汀類藥物的降脂效應，可導致他汀用量增大，從而增加相關性肌病的發生概率[9]。

老年患者可能有潛在的關節炎、肌腱炎或神經病變，故只有在臨床評估排除其他肌痛和肌無力的原因后，才能診斷他汀類藥物相關的肌痛。Fung等[10]報道的某大型血脂診療結果顯示，他汀類藥物相關性肌病的發生率為10.2%，經臨床評估后，實際發生率僅為5.0%。臨床治療決策需要基于每例患者的心血管風險及不良反應程度，如橫紋肌溶解癥的患者不應繼續使用他汀類藥物，可考慮使用依折麥布單藥治療。若心血管疾病風險高，則應在充分告知的前提下建議使用另一種他汀類藥物如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，定期詢問是否存在肌痛、肌無力等癥狀，并監測CK值[10]。

2 他汀與肝損傷

應用他汀類藥物治療的患者僅有1%～3%出現轉氨酶升高，大多為劑量依賴性，且發生在開始治療的前3個月內，通常停藥后數周或數月可緩解，不伴有任何長期肝功能障礙[11]。不同的他汀類藥物在肝毒性發生率方面差異無統計學意義。Russo等[11]研究報道的1188例藥物性肝損傷患者中，由他汀類藥物導致肝損傷的僅有22例。LIVES研究[7]中納入的20 000例患者中，僅有2例出現肝功能異常，另有7例出現與匹伐他汀用藥有關的肝損傷。

他汀類藥物引起肝損傷的機制可能與其影響肝細胞色素P450代謝，進而誘導肝轉氨酶升高、呈現肝毒性有關。單純丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高，亦或是AST、ALT升高不超過正常值的3倍，均不能認定為肝損傷，無需特殊處理，密切觀測即可。若上述轉氨酶指標上升超過3倍正常值時，則需停藥。故在應用他汀類藥物治療期間，應定期監測AST及ALT，且應觀察有無黃疸、嗜睡、厭食的表現，大劑量強化治療時尤應注意。

3 他汀與糖尿病

已有證據表明[12]，他汀類藥物可以擾亂胰島素信號通路，影響胰腺β細胞功能，從而增加獲得糖尿病的風險，并可能增加胰島素抵抗。與他汀相關的新發糖尿病同樣受到年齡、是否強化他汀治療、肥胖以及是否有空腹血糖升高病史的影響。他汀類藥物對于新發糖尿病的風險遠低于對心血管系統的保護作用(風險比是1:9)，但是老年患者群體尤其是需要強化他汀治療的老年患者群，其新發糖尿病的風險遠高于年輕患者群體，應注意監測血糖情況[13]。糖尿病患者是他汀類藥物治療心血管疾病風險最大的群體之一。目前并未有明確證據表明糖尿病患者接受他汀類藥物治療可能會導致血糖控制惡化。因此，在開始治療之前應充分告知患者相關風險，并監測血糖水平。

4 他汀與腎損傷

他汀類藥物可通過橫紋肌溶解癥誘發腎小管阻塞，導致腎小管損傷和局部缺血、壞死。他汀治療期間可出現不明原因的良性蛋白尿，這可能與其可抑制小分子量蛋白質的腎小管重吸收有關[14]。有研究發現，與心血管疾病患者相比，糖尿病或高血壓性腎病患者在使用他汀類藥物治療后，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降程度并無顯著差異[15]。阿托伐他汀與血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素轉換酶聯合應用可減少蛋白尿[16]。Dormuth等[17]研究發現，在開始使用他汀類藥物后的前4個月，發生急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的風險最高，且接受高強度他汀類藥物治療的患者發生AKI的風險高于低強度組。由于慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)是心血管疾病的強預測因子和風險因素，CKD患者在他汀類藥物治療群體中占有很大比例[18]。基于大型4-D試驗[19]和AURORA試驗[20]結論，目前沒有明顯證據表明他汀類藥物治療對透析患者有保護作用，這兩項試驗均未發現他汀類藥物對總體死亡率或心血管結局方面的顯著益處。然而，對于不需要透析的CKD患者，他汀類藥物已顯示其可改善心血管疾病的預后[21]。

他汀類藥物對CKD患者耐受良好，且沒有顯著增加不良事件的發生。因此，對CKD患者進行他汀類藥物治療時，若患者無較高心血管風險或LDL-C水平較低時，應避免使用高劑量他汀類藥物或聯合貝特類藥物。避免在LDL-C水平輕度升高的透析人群中使用他汀類藥物治療。對于合并急性冠脈綜合征或心血管高風險的CKD患者，可在監測不良反應的前提下，酌情應用他汀類藥物治療。

5 他汀與惡性腫瘤

他汀類藥物在惡性腫瘤中的作用尚未完全明確，現有的證據表明，其既有保護作用也有潛在的危險因素。有動物實驗顯示[22]，高劑量他汀類藥物治療與嚙齒動物模型中肝臟腫瘤之間存在聯系。然而，最近的一項臨床試驗顯示[22]，使用他汀類藥物后，肝癌的發生率有所下降。薈萃分析顯示[1]，他汀類藥物治療并未增加癌癥風險。西蘇格蘭冠狀動脈預防研究(WOSCOPS)延長了10年以上的隨訪時間，但也未顯示長期使用他汀類藥物治療與惡性腫瘤患病率有任何顯著關聯[23]。參照現有的長期回顧性研究結果，未發現他汀類藥物明確的致癌風險，故對于大多數患者來說，長期應用他汀類藥物認為是安全的。

6 他汀與神經系統

他汀在神經系統中的影響同樣存在爭議。盡管早期有報道顯示使用他汀類藥物會增加出血性中風風險，但這一結論在大型臨床試驗中尚未得到證實，并且研究表明，他汀類藥物針對復發性缺血性中風的保護方面超過了上述的潛在風險[24]。他汀類藥物可降低動脈硬化，從而改善認知障礙及降低卒中導致的血管性癡呆。一些回顧性研究也顯示，他汀類藥物可降低阿爾茨海默病的發生風險[25]。總之，參照現有的評價系統并未發現長期使用他汀類藥物可增加癡呆的總體風險，因而目前認為長期使用他汀類藥物對神經系統是安全的。

7 他汀與呼吸系統

曾有關于他汀類藥物使用可造成間質性肺病的病例報道，但其具體損傷機制尚未明確[26]。最近的一項隊列研究顯示[26]，使用他汀類藥物并未增加間質性肺疾病的風險。因此，他汀類藥物可以安全地用于合并慢性呼吸系統疾病的患者，并且在沒有癥狀的情況下不建議對肺功能進行常規監測。

8 他汀與藥物相互作用

他汀類藥物可與多種藥物相互作用，主要是與細胞色素P450酶相互作用的藥物相互影響。聯合使用他汀類藥物和貝特類藥物治療混合性血脂異常可使肌病發生風險增加5%[10]。苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥等抗癲癇藥物是細胞色素P450酶的有效誘導劑，可降低他汀類藥物的療效。使用這些藥物的患者可能需要調整劑量或改用普伐他汀治療。

總之，他汀類藥物的臨床應用十分廣泛，肌病是其使用后最常見的不良反應。在臨床工作中正確認識他汀的不良反應并及時給予處理是十分重要的，這不僅可以增加患者長期用藥的依從性，提高臨床獲益，還可提早預警不良反應，減輕患者的痛苦及經濟支出。他汀類藥物的不良反應與基因表達多樣化、患者的飲食結構以及服用其他藥物均具有相關性。臨床上發現不良反應狀況時，首先需要停藥，停藥不能緩解的癥狀可給予對癥治療。再次給藥時應考慮減量、更換他汀種類或聯合其他降脂藥(如貝特類、依折麥布以及中藥降脂藥)等措施。必要時可進行基因檢測協助制定下一步診療方案。