絕經(jīng)后女性慢性腎臟病患者合并心力衰竭的相關(guān)研究進(jìn)展

劉云歡，侯原平，常晶，孫倩美

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院綜合科，北京 100020)

絕經(jīng)是女性隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的一個(gè)特殊生理時(shí)期，絕經(jīng)年齡多為47～51歲。絕經(jīng)的主要表現(xiàn)為卵巢功能減退、雌激素分泌減少及月經(jīng)消失。研究表明，絕經(jīng)與心血管疾病、糖尿病及骨質(zhì)疏松等疾病明顯相關(guān)[1]。心力衰竭(heart failure,HF)是隨年齡增長(zhǎng)患病風(fēng)險(xiǎn)不斷上升的疾病之一，已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公眾健康問(wèn)題[2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者更易出現(xiàn)HF等心血管疾病。絕經(jīng)后女性同時(shí)患有CKD時(shí)，則更易引起HF。絕經(jīng)、CKD與HF之間又有哪些交互作用呢？本文匯總分析了相關(guān)臨床研究與基礎(chǔ)研究，以期增進(jìn)對(duì)絕經(jīng)后女性CKD患者合并HF的關(guān)注，為尋找新的治療靶點(diǎn)提供研究思路。

1 絕經(jīng)與HF

HF是臨床常見(jiàn)的心血管疾病之一，在HF患者中，有超過(guò)50%的患者為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[3]。HFpEF的患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高[4]。研究表明，衰老是HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而絕經(jīng)亦是衰老的表現(xiàn)之一。絕經(jīng)后女性出現(xiàn)HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)是同齡男性的近2倍[5，6]。HFpEF女性患者區(qū)別于男性患者的疾病特征是，女性患者較少患有冠狀動(dòng)脈疾病，這表明HFpEF的病理機(jī)制存在性別方面的潛在差異[6,7]。亦有研究證實(shí)，絕經(jīng)后女性左室舒張功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，而左室舒張功能障礙被認(rèn)為是HFpEF的前期表現(xiàn)[8]。性別差異在HF患者中表現(xiàn)為不同的患病特點(diǎn)，女性患者伴隨其他疾病(如老年共病)的比例較高，而關(guān)于女性HF的研究尚顯不足[9]。盡管相應(yīng)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，但絕經(jīng)前的高雌激素水平能保護(hù)心臟免受心血管危險(xiǎn)因素的損害。對(duì)左室舒張功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)和治療是阻止疾病向HF進(jìn)展的有效治療方案[10]。因此，關(guān)注絕經(jīng)與HF的內(nèi)在聯(lián)系或許可成為新的研究方向。

2 CKD與HF

心臟和腎臟具有心腎交互作用，當(dāng)心臟或腎臟疾病存在時(shí)，則影響另一器官疾病的發(fā)生與發(fā)展[11]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在HF患者中，有26%～53%的患者合并CKD[12,13]，而CKD又影響HF的發(fā)生與發(fā)展。在CKD患者中，有63%患有HF等心血管疾病，而在未合并CKD的人群中，其心血管疾病患病率僅有5.8%。在CKD透析的患者中，有41%死于HF等心血管疾病[14,15]。關(guān)于心腎交互作用，目前認(rèn)為主要有3大機(jī)制。(1)血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制：液體超負(fù)荷、水鈉潴留、器官灌注不足、末端血管收縮等；(2)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活；(3)心血管疾病相關(guān)機(jī)制：慢性炎癥狀態(tài)和細(xì)胞免疫激活、營(yíng)養(yǎng)不良與消耗狀態(tài)、礦物質(zhì)代謝紊亂、酸堿代謝失衡、貧血等[11]。CKD可引起循環(huán)系統(tǒng)中相關(guān)因子的系統(tǒng)性改變，進(jìn)而激活炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的僵硬和肥大[16]。其中尿毒癥毒素可引起血管功能障礙，其機(jī)制包括尿毒癥毒素通過(guò)刺激白細(xì)胞活化和內(nèi)皮黏附因子表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，炎癥和免疫活化增加了血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。但尿毒癥毒素阻礙內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡，從而損害了血管的修復(fù)功能。尿毒癥毒素刺激血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的分化，且通過(guò)形成不可逆的交聯(lián)，抑制了膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解，造成了血管壁硬度的增加和血管功能障礙[17,18]。

3 絕經(jīng)后女性CKD患者與HF

絕經(jīng)后女性CKD患病率較高。一項(xiàng)基于社區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性中有18.2%出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)下降[19]。絕經(jīng)后女性由于失去了雌激素的保護(hù)作用，易出現(xiàn)心血管疾病[20]。同時(shí)，在CKD的疾病進(jìn)程中，由于心腎交互作用，也常出現(xiàn)HF。臨床研究表明，絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，增加了CKD患者患左室舒張功能障礙和HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)[21]。在健康的絕經(jīng)期女性中，絕經(jīng)期激素治療可增加GFR，保護(hù)腎功能。使用激素治療的絕經(jīng)女性其左室質(zhì)量指數(shù)會(huì)低于其他未使用絕經(jīng)期激素替代治療的健康絕經(jīng)期女性[22]。

大量關(guān)于絕經(jīng)后CKD患者合并HF主要機(jī)制的基礎(chǔ)研究除了探討了常見(jiàn)的心腎交互作用機(jī)制，即血流動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)內(nèi)分泌之外，還在尿毒癥毒素方面進(jìn)行了深入而廣泛的研究。研究認(rèn)為，雌激素可通過(guò)抑制尿毒癥毒素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)保護(hù)微血管系統(tǒng)，尤其是通過(guò)下調(diào)活性氧信號(hào)相關(guān)的基因的作用[21]。絕經(jīng)后雌激素水平的降低直接影響了微血管的穩(wěn)態(tài)[23]。雌激素可通過(guò)活化損傷部位的血小板凝血功能協(xié)助血管的修復(fù)。在微血管中，雌激素可對(duì)抗尿毒癥毒素介導(dǎo)的血小板凝血功能的抑制[24]。已有研究證明，結(jié)合型雌二醇可有效治療尿毒癥有關(guān)的出血[25]。另一項(xiàng)研究對(duì)HF模型小鼠給予雌激素治療10 d，發(fā)現(xiàn)雌激素具有促進(jìn)血管生成、抑制纖維化的作用，進(jìn)而抑制HF，起到保護(hù)心臟的作用[26]。對(duì)于與尿毒癥毒素和雌激素表達(dá)相關(guān)的基因調(diào)控改變也有研究報(bào)道。有研究篩選了188個(gè)基因，這些基因具有共同特點(diǎn)：其表達(dá)可被尿毒癥毒素上調(diào)，同時(shí)也可被雌二醇下調(diào)。對(duì)于暴露于CKD的循環(huán)危險(xiǎn)因子中的內(nèi)皮細(xì)胞，其增加了與炎癥活化和血管生成失調(diào)相關(guān)的基因的表達(dá)。這些有害的病理性基因表達(dá)在絕經(jīng)前可被雌激素的保護(hù)作用所抑制，但在絕經(jīng)期，雌激素的這種保護(hù)作用被削弱或消失，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病[21]。

4 總結(jié)與展望

絕經(jīng)后女性CKD患者，其HF的發(fā)生率升高，往往造成臨床上的不良結(jié)局。故而，對(duì)這一方面的研究具有十分重要的臨床意義。但是，其發(fā)病機(jī)制又十分復(fù)雜，既有絕經(jīng)對(duì)心血管疾病的影響，又存在CKD與心血管疾病的關(guān)聯(lián)，多重機(jī)制共同作用。然而，絕經(jīng)后女性CKD患者的特點(diǎn)之一是雌激素減少，繼而削弱了雌激素對(duì)尿毒癥毒素的對(duì)抗作用，降低了雌激素對(duì)心臟的保護(hù)作用。本篇通過(guò)文獻(xiàn)回顧，匯總分析了多篇研究結(jié)果，以期增進(jìn)對(duì)絕經(jīng)后女性CKD患者合并HF的關(guān)注，促進(jìn)未來(lái)新治療靶點(diǎn)的識(shí)別與進(jìn)一步研究。