感覺神經元中MrgC11和μ阿片受體的寡聚化增強嗎啡的鎮痛效果

μ阿片受體(MOR)的激動劑嗎啡是治療急性痛和慢性痛主要的鎮痛藥物。嗎啡的鎮痛作用主要是由表達在背根神經節(DRG)和三叉神經節初級感覺神經元上的MOR介導。研究表明，G蛋白偶聯受體(GPCRs)與MOR形成的異聚復合體，可以作為新的治療疼痛靶點且具有較少的副作用。而MrgC作為GPCRs相關的一種亞型C，大多數表達于DRG的小直徑神經元上，當激活MrgC時可以發揮鎮痛作用。研究者探討MrgC11通過調節MOR增強嗎啡鎮痛作用的機制。研究發現：（1）MrgC11和MOR在DRG神經元中大量共表達，并形成異源復合物。MrgC11通過其C端結構域(CTD)與MOR發生相互作用。在細胞水平進一步證明，人體中存在的與MrgC具有同源性的MrgX1和MOR也能形成異聚體復合物。（2）采用BAM8-22激活MrgC11，可以誘導MrgC11和MOR的共同內吞作用，并促進MrgC11和MOR進入循環通路，重新插入到質膜上。（3）MOR通過抑制cAMP信號通路產生鎮痛作用。而活化MrgC11可增強急性嗎啡對cAMP的抑制作用，進而加強鎮痛作用；同時，可減少慢性長期使用嗎啡治療后cAMP的過度活化。（4）在體實驗證明，當鞘內注射MrgC激動劑BAM8-22并聯合使用MOR激動劑嗎啡時，可增強低劑量嗎啡的鎮痛作用且減少了嗎啡產生的副作用；同時，鈣成像實驗表明，當二者聯合使用時，可以顯著抑制DRG中辣椒素引起的胞內Ca2+濃度增加；當僅使用MrgC11-MOR的激動劑BAM22時，同樣可以有很好的鎮痛效果。（5）在Mrg敲除的小鼠中，無論是神經病理痛還是炎性痛，當鞘內給予嗎啡時，鎮痛效果均減弱。鈣成像實驗表明，在Mrg敲除小鼠的DRG神經元中，嗎啡對Ca2+的抑制作用顯著降低。綜上所述，感覺神經元中MrgC11和μ阿片受體的寡聚化增強嗎啡的鎮痛效果。……