自身免疫性胰腺炎臨床特征的研究新進展

李家速 劉楓 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種特殊類型的胰腺炎，由自身免疫機制介導，多以進行性加重的無痛性梗阻性黃疸為主要臨床表現，部分患者還可表現為急、慢性胰腺炎的癥狀和體征，有其獨特的臨床、影像學、組織病理學、實驗室檢查特征。我國以1型淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(LPSP)為主，該型也是IgG4相關性疾病(IgG4-RD)累及胰腺時的一種特殊疾病形式，常需要與普通的慢性胰腺炎(CP)、胰腺癌等疾病鑒別診斷。既往研究認為，與一般的CP不同，AIP少有胰腺鈣化、胰管結石、假性囊腫及胰管擴張[1]。近年來隨著研究的深入，長期隨訪研究結果顯示AIP患者臨床可表現出胰腺萎縮鈣化、結石形成、內外分泌功能不全、合并囊性病變等，給臨床診療工作帶來新的挑戰。本文就AIP臨床最新研究進展做簡要介紹。

一、AIP長期隨訪結果

目前糖皮質激素是治療AIP的首選。激素治療可協助診斷、緩解梗阻性黃疸等臨床癥狀，改善組織結構異常、改善急性期胰腺內外分泌功能等，尤其是對早期活動性AIP療效較為肯定。隨訪超過1年的長期研究發現，AIP患者未經激素治療可出現遠端膽管狹窄引起的梗阻性黃疸、胰腺假性囊腫、胰腺外膽管硬化性改變、腹膜后纖維化導致的腎積水和間質性腎炎等不良事件，發生率高達70%，病初即伴梗阻性黃疸患者表現出更高的不良事件累積發生率[2]。對激素治療反應較好的患者，其胰腺腫大、主胰管不規則狹窄、膽管狹窄、涎腺腫脹等形態學異常和胰腺內外分泌功能均可得到不同程度的改善。但激素治療存在膽管下段狹窄改善不明顯、復發率高且維持治療替代方案有待改進、激素耐受及間質性肺炎、激素相關不良并發癥等問題，且激素治療和病初即伴發梗阻性黃疸是發生不良事件的顯著預測因素[2]。長期隨訪研究發現，AIP患者后期胰腺萎縮發生率達33.0%～60.6%，疾病復發率達26.2%～52.0%[3-8]。Buijs等[9]報道激素治療后AIP復發率為52%，內、外分泌功能不全發生率分別為57%和82%，但患者生活質量和預期壽命未受明顯影響。Ikeura等[10]總結報道了胰腺鈣化和結石形成、內分泌及外分泌功能不全發生率分別為5%～41%、38%～57%和34%～82%，胰腺惡變率為0～4.8%，胰腺外腫瘤發生率為3.2%～16.7%。除了伴發腫瘤，罕有AIP相關并發癥引起的死亡。部分患者隨訪過程中可發生惡性腫瘤，尤其是在年老患者。

研究發現高達82%的AIP可合并胰腺上皮內瘤變，但與CP相比無顯著差異[11]。因此，AIP是否會增加胰腺惡變風險目前尚存在較大爭議，隨訪過程中常規嚴密監測胰腺功能及其影像學的異常對疾病復發及并發癥的早診早治是十分必要且有意義的。

二、AIP病情復發

AIP具有反復發作和自行緩解的臨床特點，其急性期的臨床特征不可能長期持續。95%疾病復發是在激素治療開始的3年內，1年內的復發率最高，達80%。單變量分析顯示，黃疸、血清IgG4陽性、彌漫性胰腺腫大、十二指腸乳頭炎、初始激素治療史、支持治療史等與疾病復發顯著相關。多元回歸分析表明血清IgG4陽性、黃疸是疾病復發顯著的獨立預測因素[5]。未經激素治療的患者自行緩解率可達65.0%，血清IgG4陽性同樣是其顯著的獨立預測因素[5]。Kawa等[6]報道AIP復發率約41%，胰腺結石形成率約18%，且復發組結石形成率顯著高于非復發組。該研究還發現，免疫復合物水平可較好地預測復發，其敏感度、特異度和有效性高達61.9%、70.0%和66.7%。此外，HLA和細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)多態性、增高的血清IgG4水平(>4倍正常值上限)、診斷時的疼痛、其他器官受累情況(≥2個器官)、肝門部膽管狹窄等也與激素治療后AIP的復發顯著相關[6-7,12]。

Hart等[8]的國際多中心研究報道AIP復發率為31%，且合并IgG4相關的硬化性膽管炎的患者復發率高達56%。復發部位多在膽管系統(占50.6%)和胰腺(占42.9%)。激素治療>6個月可顯著降低復發率，但可引起嚴重不良反應，尤其是對復發的患者。激素治療總的和嚴重的不良事件發生率分別為75%和19.1%，且發生嚴重不良反應患者的激素累積劑量顯著高于對照組。研究發現，疾病復發是嚴重不良反應發生的顯著獨立預測危險因素，而惡性腫瘤的發生與激素治療并無顯著關聯[13]。此外，Hirano等[14]報道需要繼續激素維持治療的臨床復發率為47.6%，IgG水平>1 600 mg/dl的血清學復發率為57.1%，Cox比例風險模型分析顯示激素減量前的治療持續時間是疾病復發的顯著預測參數。終止激素治療可導致高的臨床復發率，即使是長期維持治療的患者也需要繼續維持治療至少3年以最大程度降低疾病復發頻率，尤其是高危人群。目前復發治療方案尚無金標準，預防復發的維持治療可替代方案如免疫抑制劑和利妥昔單抗等的長期療效還有待進一步研究。

三、胰腺鈣化和結石形成

胰腺鈣化和結石形成多因腺泡細胞分泌蛋白過多和胰管不規則狹窄導致胰液淤滯，且與病情反復發作有關，而蛋白分泌過多和近端胰管內胰液淤滯及胰管內壓力的增加或是引起后期胰體部胰管不規則擴張的重要因素。Takada等[15]報道合并鈣化的CP及AIP患者切除標本內腺泡細胞骨橋蛋白表達水平顯著高于正常胰腺組織，部分CP和AIP患者的腺泡細胞和導管細胞還表達CD44。雄性Wistar大鼠模型胰腺炎癥區域和骨橋蛋白-CD44陽性細胞百分比隨著年齡的增長而增加，共同參與胰腺鈣化和結石形成。此外，胰液中乳鐵蛋白、胰石蛋白、胰蛋白酶等成分的變化及胰管細胞頂端質膜Cl-通道編碼基因囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)的異常表達等均可引起蛋白沉淀成栓，繼而參與胰腺鈣化和結石形成[16-17]。

Takayama等[18]報道AIP的胰管結石形成率為19%，復發組結石形成率為54.5%，結石形成與疾病復發顯著相關。Maruyama等[19]發現胰管結石形成與AIP特異性炎癥的臨床或實驗室指標無顯著關聯，但結石形成組胰頭腫大和胰頭區Wirsung-Santorini胰管狹窄更常見。多元回歸分析證實確診AIP時Wirsung-Santorini胰管狹窄是胰管結石形成的一個顯著的獨立危險因素。Matsubayashi等[20]報道胰管結石發生率為28%，隨訪時間越長、膽管支架置入、疾病復發、黃疸、十二指腸主乳頭腫大等的患者較易發生結石。多元回歸分析顯示膽管支架置入與結石形成顯著相關，結石較早出現在主胰管或Santorini副胰管，與該區域膽管支架置入術后胰液引流不暢相關。

四、胰腺功能不全

研究發現，確診AIP時患者即有胰腺內外分泌功能不全，長期隨訪后有38%～57%和34%～82%AIP患者可發生內、外分泌功能障礙[10]。AIP外分泌功能不全多表現為胰液分泌量減少和淀粉酶輸出不足，伴發糖尿病時胰腺α和β細胞反應性均降低；組織學上AIP急性期淋巴漿細胞浸潤并未損傷胰管基膜，即使被纖維化包繞，胰島細胞功能也幾乎未受損?？梢姡珹IP外分泌功能不全與CP不同，其胰管可不規則狹窄，但分泌碳酸氫鹽的導管細胞功能仍然存在。AIP內分泌功能不全則多繼發于胰源性糖尿病[21]。Maire等[7]報道，確診AIP后3年內出現胰腺實質萎縮、內分泌和外分泌功能不全表現分別為35%、39%和34%。單變量分析未發現外分泌功能不全相關預測因素，而女性、年齡的增長和1型AIP與內分泌功能不全糖尿病的發生相關。激素治療可改善AIP患者胰腺內、外分泌功能不全和唾液腺功能障礙[12]，但激素或硫唑嘌呤治療并不能預防胰腺功能不全的發生[7]。Masuda等[22]報道，38.7% AIP患者經激素治療后出現胰腺萎縮，胰腺萎縮組較非萎縮組表現出更高的糖尿病、血糖控制不佳和新發糖尿病等發生率。但該研究認為胰腺萎縮與性別、其他器官受累、胰腺腫大類型(彌漫性或局灶性)、血清IgG4水平、飲酒和CT上胰腺鈣化表現等無顯著關聯。Hirano等[23]發現重度飲酒(>50 g/d)可增加胰管結石形成和胰腺實質萎縮風險。該研究報道胰管結石發生率為18.3%，胰腺萎縮發生率為60.6%，且重度飲酒是胰管結石形成和胰腺萎縮的顯著危險因素，而發病時的高齡是胰腺萎縮的另一個顯著危險因素。

Kanai等[24]報道AIP患者胰腺重度鈣化發生率為18%，AIP和CP患者糞彈性蛋白酶1(FEC)水平顯著低于正常對照組。以FEC<200 μg/g定義為外分泌功能不全，無重度鈣化患者外分泌功能不全發生率為39%，合并重度鈣化患者為56%，CP組為74%，CP組空腹免疫反應性胰島素(IRI)和C肽反應值顯著低于AIP組，而AIP有無鈣化組間無顯著差異。將空腹IRI<5.0 μU/ml定義為內分泌功能不全，無重度鈣化患者內分泌功能不全發生率為26%，合并重度鈣化患者為31%，CP組為59%。AIP患者內環境穩態模型評估值均顯著高于CP組?？梢?，AIP合并鈣化后表現出胰腺內外分泌功能不全狀態，但程度較CP為輕。

五、胰腺囊性病變

AIP還可合并胰腺囊腫、胰源性腹水、胰漏等[25]，其中胰腺假性囊腫多為個案報道。囊腫經激素治療多可縮小或消失[26]，但部分AIP合并囊腫形成對激素治療不敏感。胰腺囊腫形成與升高的胰酶水平、累及胰周血管和發病時胰周血管靜脈曲張形成顯著相關；多元回歸分析顯示胰周血管靜脈曲張形成是胰腺囊腫形成的一個顯著的獨立預測因素，且囊腫直徑>55 mm對激素治療效果不佳[27]。Matsubayashi等[28]報道胰腺囊腫發生率可達22.4%，平均大小約30 mm，與血清淀粉酶升高的水平呈正相關。大部分單房性囊腫對激素治療反應良好，但需警惕不典型的如多房性囊腫或囊腫對激素治療無明顯反應者，后者一定程度上增加了與CP合并胰腺假性囊腫的鑒別診斷難度。

六、AIP的慢性演變

根據修訂版日本臨床診斷標準，CP影像學表現主要為胰管結石、胰腺實質鈣化和主胰管的不規則擴張。隨著疾病進程，AIP病情反復發作可導致胰腺鈣化和結石形成，或可在若干次復發后向一般的CP演變。Kawa等[6]報道既往診斷一般的CP患者中血清IgG4濃度異常升高者占7.4%。Maruyama等[29-30]報道22% AIP患者可進展到符合修訂版日本臨床診斷標準的CP，平均隨訪時間為33個月(16～124個月)，Kaplan-Meier生存分析顯示3年CP進展率為10%，10年為30%，10年后未再觀察到進展病例，說明疾病進展時間窗應該在隨訪的10年內。但該研究納入的患者在研究起始時病程已較長，可能對慢性化進展時間窗有一定程度的影響。CP進展組復發頻率更高，胰頭腫大和胰體部主胰管不規則擴張是AIP進展到CP的顯著獨立危險因素。Kaplan-Meier生存分析結果表明，具有這兩個危險因素的高危組3年CP進展率為30%，10年為60%，顯著高于具有1個危險因素組。研究認為，胰頭腫大、主胰管不規則狹窄和疾病復發史可導致上游胰液淤滯、胰管內高壓和后期胰體部主胰管的不規則擴張，最終導致胰腺萎縮、胰腺重度鈣化和結石形成，從而進展到晚期CP階段。此處AIP進展到CP的危險因素胰體部主胰管不規則擴張與前述結石形成的危險因素胰頭區Wirsung-Santorini胰管狹窄略存差異，后者包括了未達到CP診斷標準的小鈣化灶患者，或許可以推斷嚴重鈣化及結石形成只是進展至CP的一個主要方面，還有待深入研究。

綜上所述，AIP長期隨訪可有疾病復發、胰腺鈣化和結石形成、胰腺萎縮和內外分泌功能不全、胰腺囊性病變、腫瘤發生等表現。胰腺鈣化和結石形成是AIP向CP演變的主要表現的主要方面，與疾病復發密切相關，晚期AIP患者可能早前就隱匿在一般的CP患者中[6]。疾病進程中約40%患者可形成胰管結石，嚴重組織損傷導致的特定炎癥性疾病進程和胰頭腫大、胰頭區Wirsung-Santorini胰管狹窄引起的胰液淤滯等是主要的危險因素。根據修訂版日本臨床診斷標準，近20%晚期AIP患者可進展到CP階段。因此，不可忽視AIP的臨床慢性演變及其給臨床診斷帶來的新的挑戰。臨床醫師需不斷更新知識，隨訪過程中密切關注患者胰腺功能及其影像學變化，積極篩查，早期干預。此外還需要進一步研究發現新的疾病特異性抗原抗體標志物，優化可替代性復發治療選擇方案，闡明慢性演變的精確機制等。