胰腺癌應用Keytruda導致乳糜胸腹水一例并文獻復習

李敏玉 蔡晨 劉吳瑕 樓國良

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統腫瘤，在全世界范圍內每年死亡人數超過200 000例[1]。根據美國癌癥協會統計，胰腺癌位列癌癥相關死亡第4位[2]，2015年統計數據顯示胰腺癌的5年生存率僅為7.2%[3]。由于胰腺癌早期診斷困難，手術切除率低，放化療聯合的多學科治療是局部晚期及轉移性胰腺癌的主要治療手段。近年來各種實體惡性腫瘤的免疫治療取得了實質性進展。Pembrolizumab(帕母單抗，商品名Keytruda，美國默沙東公司)是第一個程序性細胞死亡受體1(PD-1)抗體，已經FDA批準用于治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸癌和霍奇金淋巴瘤、膀胱癌，以及有高度帶微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)變異的成人和兒童晚期或轉移性實體腫瘤。應用Keytruda治療出現的3或4級不良事件包括轉氨酶升高、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退、疲勞、腹瀉、腹痛、食欲減退、皮疹、皮膚瘙癢等，胸腔積液、肺炎和呼吸衰竭的發生率在2%～5%[4-6]。大部分嚴重不良反應經停藥及激素治療后可好轉。長海醫院2013至2016年診治了1例使用Keytruda治療的胰腺癌患者，出現罕見的乳糜胸腹水，現報道如下。

一、病例資料

患者男性，75歲。因皮膚瘙癢、納差進行性加重，并尿黃、皮膚鞏膜黃染就診。影像學檢查提示壺腹部占位伴膽總管、肝內膽管擴張，實驗室檢查提示重度阻塞性黃疸，考慮壺腹癌，先行膽總管支架植入術，待膽紅素下降后行保留幽門的胰十二指腸切除術。術后病理檢查為胰腺中分化腺癌，胰周淋巴結1/3轉移，第8組(0/1)、第16組(0/1)淋巴結未見腫瘤轉移。術后未行輔助化療。1年半后復查腹部增強CT發現腸系膜根部結節狀軟組織密度影，血清CA19-9 1 731 U/ml，考慮胰腺癌術后腹腔淋巴結轉移，遂行腸系膜根部腫塊切除術+廣泛腸粘連松解術。術后病理示腸系膜淋巴結(3/3)轉移性腺癌，并侵犯神經。術后血清CA19-9降至160 U/ml，建議患者服用替吉奧化療，但遭患者拒絕。以后多次復查CA19-9進行性升高，半年后升至6 600 U/ml，但影像學檢查未見胸腹部腫瘤病灶，遂開始行Keytruda免疫治療(200 mg， 1次/3周，4周期)。應用Keytruda治療的第2個周期全身皮膚開始出現紅斑鱗屑病樣皮疹及膿皰疹，予外用激素類藥物，因皮疹未好轉且進行性加重而停用Keytruda。

停藥后1月余出現低熱、咳嗽、咳痰及活動后胸悶、氣短，胸部CT提示兩側胸腔積液(左側為著)，腹部增強MRI檢查未見腫瘤復發轉移，而此時CA19-9降至4 567 U/ml，故行左側胸腔穿刺引流術，引流液呈乳白色，乳糜試驗陽性，胸水脫落細胞未找到惡性細胞。給予低脂飲食，加強靜脈營養、抗感染、補充白蛋白、利尿、胸腺肽等對癥治療1月，左側乳糜胸水未改善，每日引流量300 ml左右，且右側胸腔積液量進行性增多，又行右側胸腔穿刺引流，胸水呈淡黃色，乳糜試驗陰性。改低脂飲食為禁食，予腸外全營養(PTN)，免疫球蛋白20 g/d、連續5 d，加強輸注白蛋白、血漿，治療后皮疹好轉，但兩側胸腔積液未明顯減少，左側仍呈乳糜胸水。免疫球蛋白減量為10 g/d，2次/周，4個周期。但左側乳糜胸水及皮疹仍未消退，并出現寒戰、高熱等感染癥狀，應用碳青霉烯類抗生素并給予小劑量糖皮質激素(強的松10 mg/d，持續3周)治療后皮疹很快消退，但兩側胸腔積液未明顯好轉，并逐漸出現腹腔積液，腹水呈乳白色，乳糜試驗陽性，腹水脫落細胞未找到惡性細胞。半年期間每隔2～3月復查胸腹部CT均未見明確腫瘤復發轉移，胸腹水脫落細胞始終未找到惡性細胞，但CA19-9呈進行性升高趨勢，至乳糜胸水出現后半年CA19-9升至112 880 U/ml，此時腹部增強CT見腹膜后軟組織腫塊包繞鄰近血管、小網膜囊及腹膜后多發小淋巴結，進一步行PE/TCT提示腸系膜多發高代謝病灶，左鎖骨上、膈上、腹膜后淋巴結轉移，肝左外葉轉移。遂開始尼妥珠單抗靶向治療+吉西他濱化療，2個周期后因逐漸出現小腸不全梗阻癥狀停止化療及靶向治療，最后因病情進行性加重死亡，總生存時間3年零6個月。

二、文獻復習

以Pembrolizumab、immune-mediated adverse events為檢索詞，檢索Medline、PubMed、萬方數據庫獲取英文文獻25篇，中文文獻1篇。據上述文獻報道，應用Keytruda后常見不良反應為疲勞、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲下降、便秘、關節痛、腹瀉[4-7]；免疫介導的肺炎[5,6，8-12]、甲狀腺疾病[5,6,10]、皮炎[13]、自身免疫性心肌炎[14]、肝炎[11,15]、結腸炎[16]、急性腎衰[17]、全細胞減少[18]；風濕免疫性疾病，如關節炎、干燥綜合征、脈管炎、狼瘡性腎炎[19]；非特異性中樞神經系統炎癥性疾病[20-22]、多發性脫髓鞘性病[22-23]、垂體炎[12,24]、葡萄膜炎[25]等，給予大劑量糖皮質激素(強的松1～2 mg·kg-1·d-1，2～4周)可以控制這些免疫相關的不良反應，且不影響療效[5,6，8-14,21,25]，僅有極個別因為3～4級嚴重反應而死亡[5-6，12]。其中有6篇文獻提到胸腔積液[4-6,10-12]，發生率為2%～3%，未特別描述，未見乳糜樣胸腹腔積液。

乳糜胸腹水屬難治性疾病，非外傷性病因包括惡性腫瘤、結節病、胸骨后甲狀腺腫、淀粉樣變性、上腔靜脈阻塞及罕見的淋巴管疾病[26]。在惡性腫瘤中淋巴瘤是主要病因，淋巴瘤的70%是非霍奇金淋巴瘤，轉移性腫瘤引起淋巴管阻塞較為少見[27]；免疫治療相關的1篇關于卡介苗治療膀胱癌的綜述中提到有些患者出現乳糜胸水，不排除有個別患者系應用卡介苗治療后出現乳糜胸水的可能[28]，具體機制不明。

討論PD-1抗體治療后誘發的自身免疫性不良反應的機制仍不十分明確。機體的免疫系統對變異細胞具有監視及清除能力，抗腫瘤免疫功能低下是腫瘤細胞繁殖和轉移的根本原因[29]。在控制腫瘤細胞的生長、擴散和復發過程中T細胞介導的免疫應答起著重要作用。PD-1是一種主要在活化的T細胞表達的跨膜蛋白，在B淋巴細胞、NK細胞以及活化的樹突狀細胞(DC)也有表達[30]，而其配體PD-L1和PD-L2發現在抗原提呈細胞(APC)以及各種腫瘤細胞中表達[31]。在外周組織中，PD-1與PD-L1結合后可抑制T細胞介導的細胞免疫反應，主要表現在縮短T細胞與APC的接觸時間，減少T細胞的活化[32]；抑制Th細胞分泌γ干擾素、TNF、IL-2等細胞因子，抑制T細胞的增殖分化[33]；減少Bcl-xl等抗凋亡蛋白的表達，縮短T細胞存活時間[34]；減少與效應T細胞功能相關的轉錄因子(如GATA-3、T-bet、Eomes等)的表達，抑制細胞毒性T淋巴細胞(CTL)等效應T細胞殺傷腫瘤細胞的能力[35]。PD-1/PD-L1通路的作用機制之一是通過抑制P13K-AKT-mTOR等信號通路實現的[36]，而P13K-AKT-mTOR信號通路是一個經典的信號通路，參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。因此PD-1/PD-L1通路阻斷后，被抑制的效應T細胞功能重新恢復，極有可能引起機體對自身抗原發生免疫反應而導致自體組織損傷。在Keytruda上市前的I期臨床試驗中，有9%～14%的患者出現了3～4級的藥物相關不良反應[37-38]，甚至出現3例致死性肺炎，可能與肺部存在大量表達PD-L1的APC有關[38]。

本例患者第二次手術后出現CA19-9上升開始至發現腫瘤轉移長達1年零4個月，期間除應用Keytruda外未行其他抗腫瘤治療，且應用Keytruda后CA19-9有所下降，表明Keytruda在控制腫瘤生長方面起到了一定作用，但因出現全身性皮疹而未堅持應用。停用Keytruda 后約1個月患者逐漸出現肺炎、胸腹腔積液、腸炎等并發癥，并一側胸腔積液及腹腔積液為乳糜樣胸腹水。因高度懷疑乳糜胸腹水系T細胞介導的免疫反應，筆者在傳統治療的基礎上應用了強的松和免疫球蛋白治療，但無治療反應，且激素應用后發生感染而放棄增加激素劑量的嘗試。乳糜胸腹水的產生也有可能是腫瘤引起的，但在多次胸腹水脫落細胞學檢查及影像學檢查均無腫瘤復發轉移的依據，而乳糜胸腹水是與全身性皮疹先后出現，也是乳糜積液，筆者有理由認為該患者的乳糜胸腹水同皮疹一樣系Keytruda治療后誘發的免疫反應所致，因此在選擇Keytruda治療的時候仍需慎重。